1. Introduction

Castleman disease (CD) comprises a spectrum of very rare lymphoproliferative disorders whose evaluation requires integrating clinical manifestations, imaging, and histopathology [1]. It was first described in the 1950s by Benjamin Castleman as an enlarged lymph node characterized by an increased number of lymphoid follicles, involuted germinal centers with capillary proliferation [2]. The Castleman Disease Collaborative Network (CDCN) classifies CD as unicentric Castleman disease (UCD) and multicentric Castleman disease (MCD). The latter is subdivided into human herpesvirus 8 (HHV-8)-associated MCD, POEMS-associated MCD (polyneuropathy, organomegaly, endocrinopathy, monoclonal plasma cell disorder, and skin changes), and idiopathic MCD (iMCD) [2,3]. Histopathologic classification comprises the hyaline-vascular (HV) variant with regressive germinal centers and prominent vascularity; the plasmacytic (PC) variant, in which hyperplastic germinal centers and plasmacytosis predominate; and the mixed variant with overlapping features [2].

iMCD may present with TAFRO phenotype (thrombocytopenia, anasarca, fever, reticulin fibrosis, renal dysfunction, and organomegaly), a clinically very aggressive variant whose diagnosis requires histopathologic findings and clinical criteria. The other phenotype, with a milder clinical presentation that does not meet all the aforementioned criteria, is known as iMCD-not otherwise specified (iMCD-NOS). Despite advances in diagnosis and treatment, iMCD remains rare, underdiagnosed, and potentially fatal [4].

This case of a man treated at SOLCA Guayaquil Hospital is notable for its unusual initial presentation as acute abdomen, its rapidly progressive course as TAFRO phenotype, and the discordance between initial clinical-radiological and histological findings, reflecting the diagnostic and therapeutic challenges posed by this rare entity.

2. Case presentation

A 44-year-old Ecuadorian mixed-race man, with no relevant personal, family, or surgical history and no toxic habits. He presented to the emergency department with 10 days of abdominal pain of progressively increasing intensity, associated with vomiting and constipation. He had dry oral mucosa, peritoneal guarding, multiple abdominal petechiae, and absent bowel sounds. An abdominopelvic CT scan showed bowel obstruction secondary to terminal ileitis with an appendicolith, hepatosplenomegaly, and mesenteric, retroperitoneal, and inguinal lymphadenopathy (Figure 1). Exploratory laparotomy was performed as an emergency surgical indication, with appendectomy, and intraoperative findings included grade III appendicitis and multiple mesenteric and bilateral iliac lymph nodes >1 cm. Lymph node biopsy showed reactive lymphoid hyperplasia. He underwent a stable postoperative course, and he was discharged 48 hours later. One month later, on an outpatient appointment, a new biopsy of a right axillary lymph node conglomerate was performed due to persistent generalized lymphadenopathy.

Figure 1. Abdominal

CT scan. Retroperitoneal lymphadenopathy (blue arrow).

Source: Intranet SOLCA-Guayaquil.

On day 36 from the initial clinical presentation in the emergency department, the patient was readmitted for abdominal pain and lower-extremity edema. Initial laboratory studies showed hyponatremia, hyperkalemia, acute kidney injury (KDIGO stage 2), and tumor lysis syndrome (Table 1). Whole-body CT revealed multiple supra- and infra-diaphragmatic lymphadenopathy, pleural effusion, ascites, and hepatomegaly, with a radiologic impression of a lymphoproliferative syndrome (Figure 2). On day 37, he developed leukocytosis and elevated acute-phase reactants and received Ampicillin/Sulbactam 1.5 g every 6 hours, with negative microbiological reports. On day 38, he had bleeding at the right axillary puncture site with a drop in hemoglobin level and transfusion requirement. The hematology department started Dexamethasone 8 mg every 12 hours due to suspicion of a lymphoproliferative disorder. On day 39, acute-phase reactants increased and antibiotic coverage was switched to Cefepime 1 g every 8 hours to treat a urinary infection, with a clinically stationary course. On day 42, ultrasound-guided therapeutic paracentesis was performed, removing 4,700 mL of ascitic fluid. Cytology was negative for malignancy.

Figure 2.

Contrast-enhanced abdominal CT scan. Free fluid in the cavity (blue arrow). Lymphadenopathy (red arrow).

Source: Intranet SOLCA-Guayaquil.

Between days 43 and 48, he had progressive increased lower-extremity edema and on day 49, left thoracentesis was performed with drainage of 940 mL. Cytology result was negative for malignancy. Colonization by a Carbapenemase-resistant bacterium was identified on rectal swab culture, and an extended-spectrum beta-lactamase-producing organism was identified on stool culture. On day 50, given a hyperdynamic circulation, fever, and elevated procalcitonin. The Infectious Diseases department changed antibiotic coverage to Meropenem 1 g every 12 hours and Tigecycline 50 mg every 12 hours. Between days 51 and 57, he developed worsening renal function, metabolic acidosis, and refractory oliguria, requiring three sessions of intermittent hemodialysis. On day 54, histologic and immunophenotypic results from the right axillary lymph node were compatible with Multicentric Castleman Disease (MCD), plasmacytic variant, HHV-8 negative, without criteria for POEMS. Therefore, it was classified as idiopathic (iMCD) (see summary interpretation in Table 2). On day 55, bone marrow biopsy and aspirate were performed without evidence of cells with a pathologic phenotype.

The PET-CT (positron emission tomography/computed tomography) study on day 56 demonstrated hypermetabolic cervical lymph nodes at bilateral levels IIa, IIb, and IV (size up to 10 mm, SULmax 2.3-2.9) (Figure 3). In the axillary region, there were bilateral hypermetabolic lymph nodes at levels I-II (size up to 11 mm, SULmax 2.2-2.3), and a right axillary lymph node conglomerate (57 x 28 x 36 mm) without radiotracer affinity. Additionally, multiple lymph nodes up to 12 mm at intercavoaortic, lateroaortic, common iliac, and external iliac levels (SULmax ≤1.5) and heterogeneous radiotracer uptake in the axial and appendicular skeleton were reported as probable reactive marrow hyperplasia.

Figure 3

PET-CT. Bilateral hypermetabolic cervical lymph nodes (Blue arrow).

Source: Intranet SOLCA-Guayaquil.

On day 57, he received a single 500 mg dose of Rituximab. Between days 58 and 60, the patient developed acute deterioration of respiratory function, recurrent bilateral pleural effusion, increased inflammatory markers (predominantly interleukin-6 (IL-6)), and septic shock. He required invasive mechanical ventilation and inotropic support and was admitted to the Intensive Care Unit, where multiorgan failure worsened. He suffered a cardiorespiratory arrest and, after unsuccessful cardiopulmonary resuscitation, he was declared dead.

3. Discussion

In Ecuador, there is a limited number of publications on CD and a lack of epidemiologic data on its prevalence. Duchicela et al. [5] reported a 59-year-old patient with UCD, HV variant, in the cervical region treated surgically; and Cedeño A. et al. [6] reported another case in a 9-year-old with UCD, HV variant, in a left cervical nodule, with excision of the lesion. In contrast, the present report describes MCD with multiple lymphadenopathies, which is considerably rarer and clinically more aggressive. Its management is usually clinical rather than surgical.

This case corresponds to the plasmacytic (PC) histologic variant, which-according to Murakami et al. [7]-accounts for 86% of MCD cases overall; according to Liu et al. [8], it represents 33% and 44% of patients with iMCD in case series and clinical trials, respectively, included in their systematic review. Dispenzieri et al. [2] reported that in patients with iMCD-TAFRO, usual pathologic features are hyaline-vascular and mixed, which contrasts with the case presented here.

Regarding diagnosis, a strength of this case is that it met the clinical-analytic criteria proposed by the CDCN compatible with iMCD [2,3]. Conversely, the dissociation between the clinical presentation and the initial histopathologic result that prompted a second biopsy is considered a limitation. The diagnostic challenge of iMCD, which often requires multiple biopsies and exclusion of other diseases, is similar to the case report by Semenchuk et al. [9], in which seven biopsies were obtained before the specific treatment was administered.

On PET/CT, which provides diagnostic and treatment response information, hypermetabolic lymphadenopathy was observed. It was consistent with CD descriptions in which radiotracer avidity is usually moderate and non-discriminative between inflammatory reactive and pathologic etiologies. This circumstance broadened the radiologic differential diagnosis and made histologic confirmation indispensable [10].

This patient’s iMCD was associated with TAFRO phenotype, meeting all histopathologic criteria (typical lymph node pathology, HHV-8 negative), four out of five major criteria (thrombocytopenia, anasarca, fever, organomegaly), and one minor criterion (elevated alkaline phosphatase without significant transaminase elevation). This phenotype is usually accompanied by a more aggressive clinical course, multiorgan failure, longer length of stay, and worse survival than (HHV-8)-associated MCD and iMCD-NOS [2,4,11].

iMCD can cause significant systemic complications and, although it is not considered a malignant disorder, according to Hoffmann C. et al. [12], it has an annual mortality rate of 23% to 49% with multiorgan dysfunction and sometimes progression to non-Hodgkin lymphoma. In line with scientific literature, the patient in this report developed multiorgan failure and septic shock, requiring intensive clinical support with hemodialysis and mechanical ventilation, with a fatal outcome.

Although histopathology enables the diagnosis of iMCD, histopathologic variants alone do not guide the therapeutic approach [1,2]. Conversely, extremely elevated IL-6 is consistent with iMCD pathogenesis and is considered the main mediator of the hyperinflammatory syndrome, as detailed in several reviews [1,4]. This agrees with studies such as that by Jitaru C. et al. [13], in which the anti-IL-6 agent Siltuximab is effective. In a case report of iMCD published by Sikora M. et al. [14] treatment with Tocilizumab (anti-IL-6) resulted in clinical improvement, normalization of inflammatory status, and remission.

Reviews recommend adding corticosteroids according to severity, with Rituximab, proteasome inhibitors, and immunomodulators as options when anti-IL-6 therapy is unavailable or the patient is refractory to the latter [4,15]. The rapid progression in this patient limited therapy to a single dose of Rituximab plus Dexamethasone prior to ICU transfer, and the severe clinical condition did not allow additional specific regimens to be used or assessing the response to different lines of therapy.

In contrast to patients with MCD, those with UCD present with localized masses are generally asymptomatic and have surgical resolution. It is usually curative, as in the case reported by Jaishanker S. et al. [16] describing excision of a retroperitoneal hyaline-vascular mass as well as the previously mentioned cases published in Ecuador [5,6].

Because it is a single-case report, this publication does not allow causal associations to be established nor findings to be generalized to the overall population with CD. This patient is the first published case of idiopathic Multicentric Castleman Disease with TAFRO phenotype in our institution.

4. Conclusion

This case illustrates idiopathic Multicentric Castleman disease, iMCD, plasmacytic variant, with TAFRO phenotype and a fulminant course, presenting with polyserositis, hyperinflammation, thrombocytopenia, and renal injury, confirmed by histopathology and immunohistochemistry. Moderate uptake on PET-CT and initial clinicopathologic discordance emphasize that iMCD requires a high index of clinical suspicion and availability of advanced laboratory and radiologic studies to apply an appropriate diagnostic approach. Although rare, this disease should be considered in the differential diagnosis of patients with lymphoproliferative syndromes. Development of protocols for diagnosis, early management, and close multidisciplinary follow-up is recommended.

1. Introducción

La enfermedad de Castleman (EC) comprende un espectro de trastornos linfoproliferativos muy infrecuentes, cuya evaluación requiere integrar manifestaciones clínicas, imágenes e histopatología [1]. Fue descrita por primera vez en la década de 1950 por Benjamin Castleman como un ganglio linfático alargado caracterizado por un número aumentado de folículos linfoides, centros germinales involucionados con proliferación capilar [2]. La Castleman Disease Collaborative Network (CDCN) clasifica a la EC en unicéntrica (ECU) y multicéntrica (ECM); esta última se subdivide en ECM asociada al virus del herpes humano tipo 8 (ECM-HHV-8), la ECM asociada al POEMS (polineuropatía, organomegalia, endocrinopatía, trastornos monoclonales de células plasmáticas y cambios cutáneos) y la ECM idiopática (ECMi) [2,3]. La clasificación histopatológica está conformada por la variante hipervascular (HV) con centros germinales regresivos y vascularización prominente; la plasmocelular (PC) en la que predominan los centros germinales hiperplásicos y plasmocitosis; o la mixta con características superpuestas [2].

La ECMi puede presentarse con el fenotipo TAFRO (trombocitopenia, anasarca, fiebre, fibrosis reticulínica, disfunción renal y organomegalia), que es una variante clínicamente muy agresiva, cuyo diagnóstico exige hallazgos histopatológicos y criterios clínicos. El otro fenotipo, con una presentación clínica más leve, y que no cumple todos los criterios antes referidos, se conoce como ECMi de tipo no especificado. A pesar de avances en su diagnóstico y tratamiento, la ECMi sigue siendo infrecuente, subdiagnosticada y potencialmente mortal [4].

Este caso de un hombre atendido en el Hospital de Solca Guayaquil destaca por su inusual presentación inicial como abdomen agudo, la evolución rápidamente progresiva como fenotipo TAFRO y la discordancia entre los hallazgos clínico-radiológicos e histológicos iniciales; además, refleja los desafíos diagnósticos y terapéuticos que plantea esta entidad infrecuente.

2. Descripción del caso

Paciente masculino de 44 años, ecuatoriano, mestizo, sin antecedentes patológicos personales, familiares o quirúrgicos de relevancia y sin hábitos tóxicos. Acude al servicio de emergencia por dolor abdominal de diez días de evolución, de intensidad progresiva, asociado a vómitos y constipación. Con mucosas orales secas, resistencia peritoneal, múltiples petequias en abdomen y ruidos hidroaéreos ausentes. Se evidenció en estudio TAC abdominopélvico obstrucción intestinal secundaria a ileítis terminal con apendicolito, hepatoespenomegalia y linfadenopatías mesentéricas, retroperitoneales e inguinales (Figura 1). Se efectuó laparotomía exploratoria por criterio quirúrgico emergente, con apendicectomía, hallazgos intraoperatorios de apendicitis grado III y múltiples adenopatías mesentéricas e ilíacas bilaterales mayores a 1 cm. Se realizó biopsia con resultado de ganglios con hiperplasia linfoide reactiva. Cursó posquirúrgico estable y después de 48 horas recibió alta hospitalaria. Un mes después, de manera ambulatoria, se realizó nueva biopsia de conglomerado ganglionar axilar derecho ante persistencia de adenopatías generalizadas.

Figura 1.

Tomografía de abdomen. Linfadenopatías retroperitoneales (flecha azul).

Fuente: Intranet SOLCA-Guayaquil.

El día 36 desde la presentación clínica inicial en el área de emergencia, el paciente reingresó por dolor abdominal y edema de miembros inferiores; presentó laboratorios iniciales con hiponatremia, hiperkalemia, lesión renal aguda (KDIGO II) y síndrome de lisis tumoral (Tabla 1). La TAC de cuerpo total evidenció múltiples adenopatías supra e infradiafragmáticas, derrame pleural, ascitis y hepatomegalia, con conclusión radiológica de un síndrome linfoproliferativo (Figura 2). El día 37 presentó leucocitosis y elevación de reactantes de fase aguda, recibió ampicilina/sulbactam 1,5 g cada seis horas, con reportes microbiológicos negativos. El día 38 presentó sangrado en área de punción axilar derecha con caída de hemoglobina y requerimiento transfusional. El servicio de Hematología indicó dexametasona 8 mg cada 12 horas por sospecha de enfermedad linfoproliferativa. El día 39 presentó aumento de reactantes de fase aguda y se rotó cobertura antibiótica a Cefepime 1 g cada 8 horas dirigido a foco infeccioso urinario con evolución clínica estacionaria. El día 42 se realizó paracentesis evacuatoria ecoguiada con extracción de 4700 mL de líquido ascítico, citología negativa para enfermedad maligna.

Figura 2.

Tomografía contrastada de abdomen. Líquido libre en cavidad (flecha azul). Linfadenopatías (flecha roja).

Fuente: Intranet SOLCA-Guayaquil.

Entre los días 43 y 48 presentó aumento progresivo de edema en miembros inferiores y el día 49 se practicó toracocentesis izquierda con débito de 940 ml, con resultado citológico negativo para malignidad. Se identificó colonización por una bacteria resistente a carbapenemasa en cultivo de hisopado rectal y en coprocultivo una con betalactamasa de espectro extendido. En el día 50, debido al estado hiperdinámico y febril con procalcitonina elevada, el servicio de Infectología rotó cobertura antibiótica a meropenem 1 g cada 12 horas y tigeciclina 50 mg cada 12 horas. Entre los días 51 a 57, cursó con deterioro de la función renal, acidosis metabólica y oliguria refractaria; requirió 3 sesiones de hemodiálisis intermitentes. El día 54 se recabó resultado histológico e inmunofenotípico de ganglio axilar derecho que fue compatible con enfermedad de Castleman multicéntrica (ECM), variante plasmocelular, HHV-8 negativo, sin criterios de POEMS, por lo que se la catalogó como idiopática (ECMi) (ver interpretación resumida en Tabla 2). El día 55 se realizó biopsia y aspirado de médula ósea, sin evidencia de células con fenotipo patológico.

El estudio PET-CT (tomografía por emisión de positrones) del día 56 demostró ganglios cervicales hipermetabólicos en niveles IIa, IIb y IV bilaterales (tamaño hasta 10 mm, SULmáx 2,3-2,9) (Figura 3); en región axilar, ganglios hipermetabólicos bilaterales en niveles I-II (tamaño hasta 11 mm, SULmáx 2,2-2,3), y un conglomerado ganglionar axilar derecho (57 × 28 × 36 mm) sin afinidad al radiotrazador. Adicionalmente, múltiples adenopatías de hasta 12 mm en niveles intercavoaórtico, lateroaórtico, iliaca común y externa (SULmáx ≤ 1,5) y captación heterogénea del radiotrazador en el esqueleto axial y apendicular reportada como probable hiperplasia medular reactiva.

Figura 3. PET-CT

Ganglios cervicales hipermetabólicos bilaterales (flechas azules).

Fuente: Intranet SOLCA-Guayaquil.

El día 57 recibió una dosis de rituximab 500 mg. Durante los días 58 a 60, este paciente presentó deterioro agudo de función respiratoria, derrame pleural bilateral recurrente, incremento de marcadores inflamatorios (con predominio de la interleuquina-6 [IL-6]) y choque séptico; requirió ventilación mecánica invasiva, soporte inotrópico e ingresó a Unidad de Cuidados Intensivos (UCI) donde se exacerbó su fallo multiorgánico. Sufrió un paro cardiorrespiratorio y, posterior a la ejecución de maniobras de reanimación avanzada sin éxito, se declaró su fallecimiento.

3. Discusión

En Ecuador, existe un número limitado de publicaciones sobre EC y ausencia de datos epidemiológicos sobre su prevalencia. Duchicela et al. [5] presentaron un paciente de 59 años de edad con ECU variante HV de localización cervical tratado con cirugía; y Cedeño et al. [6], otro caso de 9 años con ECU variante HV en nódulo cervical izquierdo, en el que se realizó la exéresis de dicha lesión. En contraste, el presente reporte describe una ECM con múltiples adenopatías, considerablemente más infrecuente y clínicamente agresiva, cuyo abordaje suele ser clínico y no quirúrgico.

El caso de este reporte presentó la variante histológica plasmocelular (PC), que de acuerdo con el estudio publicado por Murakami et al. [7] corresponde al 86 % de los casos de ECM en general y según Liu et al. [8] corresponde al 33 y 44 % de los pacientes con ECMi de las series de casos y de los ensayos clínicos, respectivamente, incluidos en su revisión sistemática. Dispenzieri et al. [2] publicó que en los pacientes con ECMi-TAFRO, las características patológicas usuales son de tipo hipervascular y mixto, lo que contrasta con este caso.

Respecto al diagnóstico, entre las fortalezas de este caso está el cumplimiento de los criterios clínico-analíticos propuestos por la Castleman Disease Collaborative Network (CDCN) compatibles con ECMi [2,3]; por el contrario, la disociación entre la presentación clínica y el resultado histopatológico inicial que motivó una segunda toma de biopsia se considera una debilidad encontrada. El desafío diagnóstico de ECMi, que a menudo requiere múltiples biopsias y la exclusión de otras patologías, es similar al reporte de un caso de la misma enfermedad por Semenchuk et al. [9] en el que se tomaron siete biopsias antes de administrar el tratamiento específico.

En la PET/CT, que aporta información diagnóstica y de respuesta al tratamiento, se evidenciaron adenopatías hipermetabólicas, coherentes con descripciones de EC, en las que la avidez al radiotrazador suele ser moderada y no discriminativa entre etiologías reactivas inflamatorias y patológicas; circunstancia que amplió el diagnóstico diferencial radiológico, por lo que la confirmación histológica fue indispensable [10].

La ECMi de este paciente se asoció al fenotipo TAFRO al cumplir con todos los criterios histopatológicos (patología de ganglio linfático típica, HHV-8 negativo), cuatro de cinco criterios mayores (trombocitopenia, anasarca, fiebre, organomegalia) y un criterio menor (fosfatasa alcalina elevada sin elevación significativa de transaminasas). Este fenotipo usualmente se acompaña de un curso clínico más agresivo, fallos multiorgánicos, periodos de hospitalización más prolongadas y peor supervivencia que los casos con ECM-HHV-8 y ECMi de tipo no especificado [2,4,11].

La ECMi puede provocar complicaciones sistémicas significativas y, a pesar de no considerarse un trastorno maligno, de acuerdo con Hoffman et al. [12], presenta tasa de mortalidad anual del 23 a 49 %, con disfunción multiorgánica y algunas veces progresión a linfoma no Hodgkin. En concordancia con lo descrito en la literatura, el paciente de este reporte desarrolló falla multiorgánica, choque séptico, y requirió soporte clínico intensivo con hemodiálisis y ventilación mecánica, con desenlace fatal.

Si bien el resultado histopatológico permite diagnosticar ECMi, sus variantes histopatológicas por si solas no guían el abordaje terapéutico [1,2]. Por otro lado, la IL-6 extremadamente elevada es compatible con la patogénesis de la ECMi, por lo que se considera el mediador principal del síndrome hiperinflamatorio. Como se detalla en varias revisiones [1,4], en concordancia con estudios como el publicado por Jitaru et al. [13], el uso del anti-IL-6 siltuximab es efectivo. En un reporte de caso de ECMi publicado por Sikora et al. [14] el tratamiento con tocilizumab (anti-IL-6) resultó en mejoría clínica, normalización de estado inflamatorio y remisión.

Revisiones recomiendan adicionar corticoides según gravedad, el rituximab, los inhibidores del proteasoma y moduladores inmunes son opciones cuando el anti-IL-6 no está disponible o existe refractariedad [4,15]. La rápida progresión de la enfermedad de este paciente limitó la utilización de una sola dosis de rituximab más dexametasona antes de su paso a la UCI, y sus condiciones clínicas graves no permitieron probar esquemas terapéuticos específicos adicionales ni evaluar respuesta a distintas líneas de tratamiento.

En contraste con los pacientes con ECM, aquellos que presentan ECU lo hacen con masas localizadas, generalmente asintomáticas y de resolución quirúrgica, la misma que suele ser curativa, como en el caso reportado por Jaishanker et al. [16] sobre una escisión de una masa retroperitoneal de variante hialina-vascular y en los casos publicados en Ecuador previamente mencionados [5,6].

Este reporte de caso, al ser de naturaleza de caso único, no permite establecer asociaciones causales ni generalizar hallazgos en la población general con EC. Este paciente es el primer caso de enfermedad de Castleman multicéntrica idiopática con fenotipo TAFRO publicado en la institución.

4. Conclusión

Este caso ilustra una ECMi variante plasmocelular con fenotipo TAFRO, de evolución fulminante, que debutó con poliserositis, hiperinflamación, trombocitopenia y lesión renal, confirmada por histopatología e inmunohistoquímica. La captación moderada en la PET/CT y la discordancia inicial clínico-patológica permiten enfatizar que la ECMi exige sospecha clínica alta y disponibilidad de estudios de laboratorio y radiológicos avanzados para aplicar un enfoque diagnóstico adecuado. Aunque poco frecuente, esta enfermedad debe considerarse en el diagnóstico diferencial de pacientes con síndromes linfoproliferativos. Se recomienda desarrollar protocolos para su diagnóstico, manejo temprano y seguimiento multidisciplinario estrecho.