Efficacy and safety of PD-1/PD-L1 inhibitors as immunotherapy in advanced endometrial cancer: a systematic review

Article / Artículo

https://doi.org/10.33821/777


[0000-0002-8672-9075] Silvia Vázquez-Gómez[1]

[0009-0005-0692-2043] Alba Díaz-Fernández[2]


[1] Hospital Universitario Álvaro Cunqueiro (Vigo). Servicio de Farmacia, España.

[2] Hospital Universitario Lucus Augusti (Lugo). Servicio de Farmacia, España


Author notes:

Correspondence to: [*] Corresponding Author: Silvia Vázquez Gómez, silvia.vazquez.gomez@gmail.com


6.1 Contributions of the Authors 1. Conceptualization: Silvia Vázquez Gómez.

2. Formal analysis: Silvia Vázquez Gómez, Alba Díaz Fernández.

3. Research: Silvia Vázquez Gómez, Alba Díaz Fernández.

4. Methodology: Silvia Vázquez Gómez.

5. Project administration: Silvia Vázquez Gómez.

6. Supervision: Silvia Vázquez Gómez, Alba Díaz Fernández.

7. Validation: Silvia Vázquez Gómez, Alba Díaz Fernández.

8. Visualization: Silvia Vázquez Gómez, Alba Díaz Fernández.

9. Editor - original draft: Silvia Vázquez Gómez.

10. Writing - proofreading and editing: Silvia Vázquez Gómez, Alba Díaz Fernández. All authors read and approved the final version of the manuscript.


The authors declare that the information presented in this manuscript has been obtained and analyzed in an ethical and rigorous manner. However, results and conclusions presented are the sole responsibility of the authors and do not necessarily reflect the opinion of the journal or its editors. The journal and the editors shall not be liable for misuse or misinterpretation of the content of the article.

In addition, authors release the journal from liability for any unintentional errors, omissions, or consequences arising from the publication of this manuscript. Authors assume responsibility for the originality of the work and for possible ethical or legal conflicts.

Date received: 24/2/2025

Date accepted: 01/4/2025

Date: 30/4/2025

ABSTRACT

Introduction:

Endometrial cancer is the most common malignant neoplasm of the female genital tract in developed countries. The standard first-line treatment in advanced stages is platinum-based chemotherapy. However, a standardized chemotherapy regimen is not available for second and subsequent lines after disease progression. Immune checkpoint inhibitors, which target PD-1 proteins (pembrolizumab, nivolumab, dostarlimab, and sintilimab) or PD-L1 (durvalumab and avelumab), have emerged as effective alternatives in the second-line treatment of advanced or recurrent endometrial cancer, either as monotherapy or in combination with other targeted therapies.

Materials and Methods:

We conducted a bibliographic search of articles published in the last 5 years. Databases such as PubMed, Web of Science and Cochrane have been used for this purpose.

Results:

Twelve articles were selected for review that collect efficacy and safety data on the use of immunotherapy in patients with advanced endometrial cancer who have previously received at least one line of platinum-based chemotherapy treatment. Four of the publications refer to the use of pembrolizumab, in monotherapy or associated with lenvatinib, two of them being carried out by the same research team.

Conclusions:

Immunotherapy presents a high response rate in advanced endometrial cancer that expresses alteration of the DNA base repair pathway and microsatellite instability. In comparison to conventional chemotherapy in patients with advanced endometrial cancer, immunotherapy has shown efficacy, either as monotherapy or in combination with other targeted therapies.

Keywords:

Endometrial cancer, immunotherapy, targeted therapy, immune checkpoint inhibitors

1. Introduction

Endometrial cancer (EC) is the most frequent malignant neoplasm of the female genital tract in developed countries [1], affecting mainly women over 50 years of age, with a median age at diagnosis of 63 years old [2,3]. Its incidence has increased due to population aging and obesity [1-5]. Although more than 90% of cases are sporadic, up to 10% are hereditary in origin, generally associated with Lynch syndrome [6].

Microsatellite instability (MSI) is a common genetic abnormality in EC caused by defects in proteins of the DNA repair mechanism (mismatch repair, MMR). Depending on the degree of alteration, MSI can be high (MSI-H) or low (MSI-L) [7]. About 30% of ECs are deficient in MMR (dMMR) and MSI-H proteins, while most of them are tumors with microsatellite stability (MSS) and presence of MMR (pMMR) [8,9].

Twenty percent of patients with SC are diagnosed with advanced or metastatic disease (stage III or IV). Between 10-15% of ECs recur and 80-90% of recurrences occur within the first three years after diagnosis [9]. The standard first-line treatment of advanced or recurrent unresectable SC is platinum-based chemotherapy (QT) using the combination of carboplatin and paclitaxel [10,11]. Considering that second-line treatment options are limited, and advanced or recurrent EC ends up being largely resistant to QT, it is crucial to develop more effective and safer novel therapies [12,13].

PD-1 and PD-L1 proteins negatively regulate T-cell activity, preventing tumor cell killing and favoring cancer progression [14]. Immune checkpoint inhibitors (ICIs) block this interaction and have demonstrated antitumor activity with a good safety profile in patients previously treated with QT [12,13].

Monoclonal antibodies directed against PD-1 or PD-L1 enhance the immune response to attack cancer cells [12]. Their efficacy can be enhanced when combined with targeted therapies, such as receptor tyrosine kinase (RTK) inhibitors (e.g., Lenvatinib) or poly (ADP-ribose) polymerase enzyme inhibitors (PARP, e.g., Olaparib).

2. Materials and Methods

2.1 Primary objective

To evaluate the efficacy and safety of PD-1/PD-L1 inhibitors therapy, in monotherapy or in combination, in advanced SC.

2.2 Secondary objectives

To study the efficacy of immunotherapy and targeted therapies in patients with advanced CE dMMR/ MSI-H versus pMMR/MSS.

To analyze the efficacy and safety of immunotherapy and targeted therapies versus QT in second-line treatment in patients with advanced SC.

2.3 Study design

A descriptive, observational, systematic review with a qualitative approach was carried out.

2.4 Databases and Search Terminology

The bibliographic search was performed in the PubMed, Web of Science, and Cochrane databases.

The search strategy was conducted by combining the MeSH terms "immune checkpoint inhibitors", "Pembrolizumab", "dostarlimab", "Lenvatinib", "paclitaxel", "carboplatin", "doxorubicin" and "endometrial neoplasms" with the Boolean operators AND and OR, as follows: (((((((((Immune Checkpoint Inhibitors)) OR (Pembrolizumab)) OR (Dostarlimab)) OR (Lenvatinib)) OR (Paclitaxel)) OR (Carboplatin)) OR (Doxorubicin)) AND (Endometrial Neoplasms))).

2.5 Inclusion criteria

Randomized and non-randomized clinical trials published in the last 5 years, in English and in humans, with patients who received at least one line of platinum-based QT.

2.6 Exclusion criteria

Studies that addressed several solid tumors (e.g., EC and ovarian cancer), compared brachytherapy and/or radiotherapy versus pharmacological treatments, evaluated the efficacy of the combination of immunotherapy and QT versus QT in monotherapy, or were cost-effective studies.

2.7 Study variables

The clinical variables evaluated in the studies were objective response rate (ORR), overall survival (OS), progression-free survival (PFS), complete response (CR), partial response (PR), disease progression (DP), duration of response (DR), and disease control rate (DCR) [15]. RECIST 1.1 and iRECIST criteria were applied [15,16]. Safety and toxicity were evaluated according to CTCAE v4 criteria [17], including the most frequent and serious adverse events (AEs).

2.8 Selection of articles

Twelve studies evaluating the effectiveness and toxicity of PD-1/PD-L1 inhibitor agents and targeted therapies in advanced SC were selected. The selection from electronic databases was performed by title and abstract, followed by a full-text review, choosing those that met the inclusion criteria. Figure 1 presents the article selection process using a PRISMA flowchart [18].

Figure 1

Flow chart according to the PRISMA model of item selection.

2661-6653-onco-35-01-28-gf1.png

Source: Own elaboration based on the PRISMA 2020 flow chart.

3. Results and Discussions

Table 1 lists the characteristics of the 12 studies [19-30]. In all of them, patients presented advanced or recurrent SC.

Table 1

Description of the main characteristics and results of the studies.

Study data n Target Conclusions
Dhani et al. (2020) [19]. United States. 102 Phase II trial on the efficacy of Cabozantinib in monotherapy in 2 cohorts of patients. Primary endpoint: PFS at 12 weeks and ORR. Cabozantinib showed activity in the experimental cohort (endometrioid and serous histology), with a median PFS of 4.6 months and 6-month PFS of 37%. In the exploratory cohort (other histologies), PFS at 12 weeks was 47% and ORR 16%. Most common AEs: fatigue (61%), diarrhea (51%), palmar-plantar erythrodysesthesia (39%), and hypertension (25%).
Antill et al. (2021) [20]. Australia. 71 PHAEDRA phase II trial on the efficacy of Durvalumab in monotherapy: CE dMMR (n=35) and CE pMMR (n=36). Primary objective: TRO Durvalumab showed ORR of 47% in dMMR EC compared with 3% in pMMR EC. OS at 12 months was 71% in dMMR and 51% in pMMR. The most frequent AEs were related to immunotherapy (20%).
Lheureux et al. (2022) [21]. United States. 54 Phase II trial on the efficacy of Cabozantinib and Nivolumab (n=36) versus Nivolumab monotherapy (n=18). Primary target: SLP. The combination of Cabozantinib and Nivolumab significantly improved PFS compared to Nivolumab monotherapy (5.3 months vs. 1.9 months). Most frequent AEs: diarrhea (42%), AST elevation (42%), fatigue (36%) and anorexia (31%).
Wei et al. (2022) [22]. China. 23 Phase II trial on the efficacy of the combination of Sintilimab and Anlotinib in dMMR/MSI-H (n=9) and pMMR/MSS (n=14) ECs. Primary objective: TRO. The combination obtained an ORR of 73.9%, reaching 100% in dMMR/MSI-H EC and 85.7% in pMMR/MSS EC. A total of 43.5% presented adverse effects, the most common being palmo-plantar erythrodysesthesia (100%), skin rash (69.6%), and hypothyroidism (69.6%).
Bellone et al. (2022) [23]. United States. 24 Phase II trial on the efficacy of Pembrolizumab in monotherapy in patients with CE dMMR/MSI-H (75% sporadic, 25% hereditary, associated with Lynch syndrome). Primary objective: TRO. Pembrolizumab showed antitumor activity in recurrent dMMR/MSI-H SC. ORT, PFS and OS results were superior in patients with EC associated with Lynch syndrome. Most common AEs: diarrhea (12.4%), skin disorders (7.9%), fatigue (6.8%), and perfusion-related reactions (5.6%).
Konstantinopoulos et al. (2022) [24]. United States. 35 Phase II trial on the efficacy and safety of Avelumab and Talazoparib in pMMR SC. Primary objective: ORT and PFS at 6 months. The combination demonstrated a favorable AE profile and met the prespecified criteria for further evaluation in pMMR CE. ORR was 11.4% and PFS at 6 months was 22.9%. The most common grade 3-4 AEs: anemia (46%), thrombocytopenia (29%), and neutropenia (11%).
Post et al. (2022) [25]. Netherlands. 50 DOMEC trial (phase II) on the efficacy of the combination Durvalumab plus Olaparib. Primary endpoint: PFS at 6 months (effective treatment if PFS rate at 6 months at > 50%). The combination was well tolerated, but did not achieve the target PFS > 50%, so it was not advanced to phase III. Median PFS was 3.4 months, and median OS was 8.4 months. In CE dMMR, median PFS was 5.7 months and ORR was 16%. Most frequent AE's: fatigue (44%), nausea (38%), anemia (32%), and diarrhea (26%).
O'Malley et al. (2022) [26]. United States. 90 KEYNOTE-158 trial (phase II) on the efficacy and safety of Pembrolizumab in monotherapy in dMMR/MSI-H SC. Primary objective: TRO Pembrolizumab showed durable antitumor activity in previously treated dMMR/MSI-HSC. ORR was 48% and median PFS was 13.1 months. Median OS was not reached. Most AEs were grade 1-2 (76%), the most frequent being pruritus (24%), fatigue (21%), and diarrhea (16%).
Oaknin et al. (2022) [27]. United States. 264 GARNET trial (phase I) on the efficacy and safety of dostarlimab: CE dMMR/MSI-H (n=108) and CE pMMR/MSS (n=156). Primary target: TRO and DR. Dostarlimab showed antitumor activity in dMMR/MSI-HSCs, with an ORR of 43.5%, being less effective in pMMR/ MSSSCs (ORR of 14.1%). Grade 1-2 AEs: fatigue (17.6%), diarrhea (13.8%), and nausea (13.8%).
Mathews et al. (2022) [28]. United States. 325 Indirect comparison of the efficacy and safety of Dostarlimab (GARNET trial) in CE dMMR/MSI-H (n=92) vs. Doxorubicin (ZoptEC trial; n=233). Primary objective: to compare OS. Dostarlimab showed greater OS than Doxorubicin, with a 59% lower risk of death. PFS was 2.5 times longer (12.2 vs. 4.9 months), as was ORR (44% vs. 14%). AEs were similar in both treatments, with fewer serious AEs in Dostarlimab (34.1% vs. 30.1%).
Makker e t al. (2023) [29]*. United States. 108 Trial 111/KEYNOTE-146 (phase Ib/II), on the long-term efficacy and safety of Pembrolizumab and Lenvatinib. Primary objective: TRO. The combination of Pembrolizumab and Lenvatinib showed ORR of 39.8% and median RD of 22.9 months. Median PFS was 7.4 months and OS was 17.7 months. Most frequent AEs: hypertension (33.3%), lipase elevation (9.3%), fatigue (8.3%) and diarrhea (7.4%).
Makker et al. (2023) [30]**. United States. 827 309/KEYNOTE-775 trial (phase III) on the efficacy and safety of Pembrolizumab and Lenvatinib (n=411) vs. QT (doxorubicin and paclitaxel; n=416). Primary target: SG and SLP. Pembrolizumab plus Lenvatinib was more effective than QT, with an OS of 18.7 months vs. 11.9 months and a median PFS of 7.3 months vs. 3.8 months. ORR was higher in Pembrolizumab + Lenvatinib (32.4%) than in QT (15.1%), achieving CR in 5.8% vs. 2.6%. Most common AEs: hypertension (65%) in the Pembrolizumab and Lenvatinib arm; and anemia (48.7%) in the QT arm.

[i]*This article is an update of Makker V, Taylor MH, Aghajanian C, Oaknin A, Mier J, Cohn AL, et al. Lenvatinib Plus Pembrolizumab in Patients With Advanced Endometrial Cancer. J Clin Oncol(.) (2020;38(26):2981-92. **This article is an update of:) Makker V, Colombo N, Casado Herráez A, Santin AD, Colomba E, Miller DS, et al. (Lenvatinib Plus Pembrolizumab for Advanced Endometrial Cancer.) N Engl J Med(. 2022;386(5):437-48. (ORR: objective response rate; PFS: progression-free survival; AE: adverse events; EC: endometrial cancer; DR: duration of response; OS: overall survival; QT: chemotherapy; CR: complete response).

Five studies evaluated PD-1/PD-L1 inhibitors agents in monotherapy, including Durvalumab [20], Pembrolizumab [23,26,27], and Dostarlimab [28], in addition to a study on Cabozantinib [19]. Six analyzed combinations of PD-1/PD-L1 inhibitors and targeted therapies, including Nivolumab-Cabozantinib [21], Sintilimab-Antolinib [22], Avelumab-Talazoparib [24], Durvalumab-Olaparib [25], and Pembrolizumab-Lenvatinib [29,30]. Except for the study by Wei et al [22], all were multicenter.

3.1 Efficacy of immunotherapy and targeted therapies in patients with advanced or recurrent dMMR/MSI-H vs. pMMR/MSSS SC.

Studies highlight the differential efficacy of immunotherapy according to the molecular profile of EC, especially between dMMR/MSI-H and pMMR/MSS subtypes. PD-1/PD-L1 inhibitor agents, such as Pembrolizumab [23,26], Durvalumab [20] and Dostarlimab [27] show higher antitumor activity in dMMR/ MSI-H ECs, with ORR between 43.5% and 58%, due to their high neoantigen load and higher PD-1/PD-L1 expression [31]. Factors such as tumor microenvironment and previous exposure to QT also influence the response, as QT can increase tumor antigen presentation and immune susceptibility [20].

The combination of immunotherapy with antiangiogenic agents has been shown to extend efficacy in molecular subtypes less sensitive to ICI monotherapy. In the KEYNOTE-146 study, Pembrolizumab and Lenvatinib achieved an ORR of 39.8% and a PFS of 7.4 months, even in pMMR ECs [29]. Sintilimab and Anlotinib achieved an ORR of 100% in dMMR/MSI-H and 85.7% in pMMR, although the sample size limits the generalizability of the results [22].

Combinations of ICIs with PARP inhibitors have also been investigated, especially in patients with pMMR CE, although the results are less conclusive [24,25].

In general, treatments were well tolerated, with mild AEs including fatigue, diarrhea, anemia, and hypothyroidism [20,26,27]. Less frequent severe AEs include hypertension, neutropenia, and elevated liver enzymes [29]. Combinations with antiangiogenic agents showed higher rates of grade >3 AEs, such as hypertension and lipase elevation, but were manageable [22,29].

3.2 Efficacy and safety of immunotherapy and targeted therapies against QT in second line of treatment in patients with advanced or recurrent SC.

The reviewed studies show that immunotherapy and targeted combinations have shown greater efficacy than conventional QT in patients with advanced or recurrent SC, especially in terms of survival and disease control in both pMMR and dMMR tumors.

In the study by Dhani et al [19], Cabozantinib showed improved disease control rates and manageable toxicity, although AEs such as gastrointestinal fistulas were reported, especially in patients with carcinosarcomas. Pseudoprogression, a phenomenon of ICIs, involves an initial increase in tumor burden followed by regression [32]. According to Lheureux et al [21], the combination of Cabozantinib and Nivolumab showed promising synergy between both mechanisms of action, outperforming monotherapy with ICIs and standing out as a potential strategy in immunotherapy-resistant EC.

Dostarlimab showed superiority over QT (Doxorubicin), with lower toxicity and better safety profile [28]. However, its indirect comparison with Doxorubicin implies possible methodological biases as it was not performed in a randomized controlled trial. The KEYNOTE-775 trial highlighted the significant benefit of Pembrolizumab and Lenvatinib in terms of OS and PFS. Although toxicity was high, proper management of AEs optimizes their therapeutic benefit [30].

4. Conclusions

Immunotherapy, both in monotherapy and in combination, has shown greater efficacy in patients with dMMR/MSI-H SC than in pMMR/MSS SC. PD-1/PD-L1 inhibitor agents have achieved superior response rates in dMMR/MSI-H tumors due to their high neoantigen load, increased lymphocyte infiltration and PD-1/PD-L1 overexpression, making DNA repair deficiency a key predictive marker. However, the resistance observed in some dMMR/MSI-H tumors suggests the need for future research to identify responsible mechanisms, such as alterations in the tumor microenvironment, changes in antigen presentation or even additional mutations in genes involved in the immune response.

Pembrolizumab, in monotherapy or combined with Lenvatinib, has demonstrated superiority over conventional QT (Doxorubicin or Paclitaxel) in terms of PFS, OS, and ORR, consolidating its position as a standard option for second-line treatment. Although hypertension is the most common AE, its safety profile is manageable. For its part, Dostarlimab, evaluated in the GARNET trial, has shown a favorable balance between efficacy and safety, especially in patients with dMMR/MSI-H SC. However, future comparative and randomized studies are needed to better define its role in the treatment of advanced SC.

8. REFERENCES

1. Escalera AC, García LM, García SJ, Garrido HR, Reoyo JA. Literature review of endometrial cancer. Med Gen . 2010;133:703-7.

AC Escalera LM García SJ García HR Garrido JA Reoyo Literature review of endometrial cancerMed Gen2010133703707

2. Lee NK, Cheung MK, Shin JY, Husain A, Teng NN, Berek JS, et al. Prognostic factors for uterine cancer in reproductive-aged women. Obstet Gynecol . 2007;109(3):655-62. doi: 10.1097/01.AOG.0000255980.88205.15.

NK Lee MK Cheung JY Shin A Husain NN Teng JS Berek Prognostic factors for uterine cancer in reproductive-aged womenObstet Gynecol2007109365566210.1097/01.AOG.0000255980.88205.15

3. Alvarado-Cabrero I. Endometrial adenocarcinoma, Current concepts. Gac Mex Oncol . 2012;11(3):196-202.

I Alvarado-Cabrero Endometrial adenocarcinoma, Current conceptsGac Mex Oncol2012113196202

4. Guevara M, Molinuevo A, Salmerón D, Marcos-Gragera R, Carulla M, Chirlaque M-D, et al. Cancer survival in adults in Spain: A population-based study of the Spanish network of cancer registries (REDECAN). Cancers . 2022;14(10):2441. doi: 10.3390/cancers14102441.

M Guevara A Molinuevo D Salmerón R Marcos-Gragera M Carulla M-D Chirlaque Cancer survival in adults in Spain: A population-based study of the Spanish network of cancer registries (REDECAN)Cancers202214102441244110.3390/cancers14102441

5. SEGO Oncoguide: Endometrial Cancer 2023. Spanish Society of Gynecology and Obstetrics (SEGO). 2023. Available in: https://oncosego.sego.es/uploads/app/1283/elements/file/file1677140604.pdf

SEGO Oncoguide: Endometrial Cancer 2023Spanish Society of Gynecology and Obstetrics (SEGO)2023https://oncosego.sego.es/uploads/app/1283/elements/file/file1677140604.pdf

6. Oaknin A, Bosse TJ, Creutzberg CL, Giornelli G, Harter P, Joly F, et al. Endometrial cancer: ESMO Clinical Practice Guideline for diagnosis, treatment and follow-up. Ann Oncol . 2022;33(9):860-77. doi: 10.1016/j.annonc.2022.05.009.

A Oaknin TJ Bosse CL Creutzberg G Giornelli P Harter F Joly Endometrial cancer: ESMO Clinical Practice Guideline for diagnosis, treatment and follow-upAnn Oncol202233986087710.1016/j.annonc.2022.05.009

7. Lu KH, Schorge JO, Rodabaugh KJ, Daniels MS, Sun CC, Soliman PT, et al. Prospective determination of prevalence of Lynch syndrome in young women with endometrial cancer. J Clin Oncol . 2007;25(33):5158-64.

KH Lu JO Schorge KJ Rodabaugh MS Daniels CC Sun PT Soliman Prospective determination of prevalence of Lynch syndrome in young women with endometrial cancerJ Clin Oncol2007253351585164

8. Mittica G, Ghisoni E, Giannone G, Aglietta M, Genta S, Valabrega G. Checkpoint inhibitors in endometrial cancer: preclinical rationale and clinical activity. Oncotarget . 2017;8(52):90532-44. doi: 10.18632/oncotarget.20042.

G Mittica E Ghisoni G Giannone M Aglietta S Genta G Valabrega Checkpoint inhibitors in endometrial cancer: preclinical rationale and clinical activityOncotarget2017852905329054410.18632/oncotarget.20042

9. Spanish Agency of Medicines and Health Products (AEMPS). Therapeutic Positioning Report of Pembrolizumab (Keytruda) in combination with Lenvatinib (Lenvima) for the treatment of advanced or recurrent endometrial carcinoma. PT-200/V1/21112023. Available at: https://www.aemps.gob.es/medicamentosUsoHumano/informesPublicos/docs/2023/IPT-200-Pembrolizumab-Keytruda-Lenvima.pdf

Spanish Agency of Medicines and Health Products (AEMPS) Therapeutic Positioning Report of Pembrolizumab (Keytruda) in combination with Lenvatinib (Lenvima) for the treatment of advanced or recurrent endometrial carcinoma. PT-200/V1/21112023https://www.aemps.gob.es/medicamentosUsoHumano/informesPublicos/docs/2023/IPT-200-Pembrolizumab-Keytruda-Lenvima.pdf

10. Spanish Society of Hospital Pharmacy (SEFH). Review of drugs: Gynecologic cancer. Clinical interview and pharmaceutical care to the oncohematologic patient. 2022. Available in: https://gruposdetrabajo.sefh.es/gedefo/images/2022/MOGcancerginec.pdf

Spanish Society of Hospital Pharmacy (SEFH) Review of drugs: Gynecologic cancer. Clinical interview and pharmaceutical care to the oncohematologic patient2022https://gruposdetrabajo.sefh.es/gedefo/images/2022/MOGcancerginec.pdf

11. Pectasides D, Xiros N, Papaxoinis G, Pectasides E, Sykiotis C, Koumarianou A, et al. Carboplatin and paclitaxel in advanced or metastatic endometrial cancer. Gynecol Oncol . 2008;109(2):250-4. doi: 10.1016/j.ygyno.2008.01.028.

D Pectasides N Xiros G Papaxoinis E Pectasides C Sykiotis A Koumarianou Carboplatin and paclitaxel in advanced or metastatic endometrial cancerGynecol Oncol2008109225025410.1016/j.ygyno.2008.01.028

12. Arora E, Masab M, Mittar P, Jindal V, Gupta S, Dourado C. Role of immune checkpoint inhibitors in advanced or recurrent endometrial cancer. Cureus . 2018;10(4):e2521. doi: 10.7759/cureus.2521.

E Arora M Masab P Mittar V Jindal S Gupta C Dourado Role of immune checkpoint inhibitors in advanced or recurrent endometrial cancerCureus2018104e252110.7759/cureus.2521

13. Rubinstein M, Shen S, Monk BJ, Tan DSP, Nogueira-Rodrigues A, Aoki D, et al. Looking beyond carboplatin and paclitaxel for the treatment of advanced/recurrent endometrial cancer. Gynecol Oncol . 2022;167(3):540-6. doi: 10.1016/j.ygyno.2022.10.012.

M Rubinstein S Shen BJ Monk DSP Tan A Nogueira-Rodrigues D Aoki Looking beyond carboplatin and paclitaxel for the treatment of advanced/recurrent endometrial cancerGynecol Oncol2022167354054610.1016/j.ygyno.2022.10.012

14. Spanish Agency of Medicines and Health Products (AEMPS). Keytruda® (Pembrolizumab) Technical Data Sheet. Available in: https://cima.aemps.es/cima/dochtml/ft/1151024001/FT_1151024001.html

Spanish Agency of Medicines and Health Products (AEMPS) Keytruda® (Pembrolizumab) Technical Data Sheethttps://cima.aemps.es/cima/dochtml/ft/1151024001/FT_1151024001.html

15. Eisenhauer EA, Therasse P, Bogaerts J, Schwartz LH, Sargent D, Ford R, et al. New response evaluation criteria in solid tumours: Revised RECIST guideline (version 11) . Eur J Cancer. 2009;45(2):228-47.doi: 10.1016/j.ejca.2008.10.026.

EA Eisenhauer P Therasse J Bogaerts LH Schwartz D Sargent R Ford New response evaluation criteria in solid tumours: Revised RECIST guideline (version 11)Eur J Cancer200945222824710.1016/j.ejca.2008.10.026

16. Seymour L, Bogaerts J, Perrone A, Ford R, Schwartz LH, Mandrekar S, et al. iRECIST: guidelines for response criteria for use in trials testing immunotherapeutics. Lancet Oncol . 2017;18(3):e143-52. doi: 10.1016/S1470-2045(17)30074-8.

L Seymour J Bogaerts A Perrone R Ford LH Schwartz S Mandrekar iRECIST: guidelines for response criteria for use in trials testing immunotherapeuticsLancet Oncol2017183e143e15210.1016/S1470-2045(17)30074-8

17. U.S. Department of Health and Human Services. Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) Version 4.0. May 28, 2009 (v4.03: June 14, 2010). National Cancer Institute.

U.S. Department of Health and Human Services Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) Version 4.0052009National Cancer Institute

18. Page, M.J.; Moher, D.; Bossuyt, P.M.; Boutron, I.; Hoffmann, T.C.; Mulrow, C.D.; Shamseer, L.; Tetzlaff, J.M.; Akl, E.A.; Brennan, S.E.; et al. PRISMA 2020 explanation and elaboration: Updated guidance and exemplars for reporting systematic reviews. BMJ . 2021, 372, n160. doi: 10/1136/bmj.n160.

M.J. Page D. Moher P.M. Bossuyt I. Boutron T.C. Hoffmann C.D. Mulrow L. Shamseer J.M. Tetzlaff E.A. Akl S.E. Brennan PRISMA 2020 explanation and elaboration: Updated guidance and exemplars for reporting systematic reviewsBMJ2021372n160n16010/1136/bmj.n160

19. Dhani NC, Hirte HW, Wang L, Burnier JV, Jain A, Butler MO, et al. Phase II trial of cabozantinib in recurrent/ metastatic endometrial cancer: A study of the princess Margaret, Chicago, and California consortia (NCI9322/PHL86). Clin Cancer Res . 2020;26(11):2477-86. doi: 10.1158/1078-0432.CCR-19-2576.

NC Dhani HW Hirte L Wang JV Burnier A Jain MO Butler Phase II trial of cabozantinib in recurrent/ metastatic endometrial cancer: A study of the princess Margaret, Chicago, and California consortia (NCI9322/PHL86)Clin Cancer Res202026112477248610.1158/1078-0432.CCR-19-2576

20. Antill Y, Kok P-S, Robledo K, Yip S, Cummins M, Smith D, et al. Clinical activity of durvalumab for patients with advanced mismatch repair-deficient and repair-proficient endometrial cancer. A nonrandomized phase 2 clinical trial. J Immunother Cancer . 2021;9(6):e002255. doi: 10.1136/jitc-2020-002255.

Y Antill P-S Kok K Robledo S Yip M Cummins D Smith Clinical activity of durvalumab for patients with advanced mismatch repair-deficient and repair-proficient endometrial cancer. A nonrandomized phase 2 clinical trialJ Immunother Cancer202196e00225510.1136/jitc-2020-002255

21. Lheureux S, Matei DE, Konstantinopoulos PA, Wang BX, Gadalla R, Block MS, et al. Translational randomized phase II trial of cabozantinib in combination with nivolumab in advanced, recurrent, or metastatic endometrial cancer. J Immunother Cancer;10(3):e004233. doi: 10.1136/jitc-2021-004233.

S Lheureux DE Matei PA Konstantinopoulos BX Wang R Gadalla MS Block Translational randomized phase II trial of cabozantinib in combination with nivolumab in advanced, recurrent, or metastatic endometrial cancerJ Immunother Cancer103e00423310.1136/jitc-2021-004233

22. Wei W, Ban X, Yang F, Li J, Cheng X, Zhang R, et al. Phase II trial of efficacy, safety and biomarker analysis of sintilimab plus anlotinib for patients with recurrent or advanced endometrial cancer. J Immunother Cancer . 2022;10(5):e004338. doi: 10.1136/jitc-2021-004338.

W Wei X Ban F Yang J Li X Cheng R Zhang Phase II trial of efficacy, safety and biomarker analysis of sintilimab plus anlotinib for patients with recurrent or advanced endometrial cancerJ Immunother Cancer2022105e00433810.1136/jitc-2021-004338

23. Bellone S, Roque DM, Siegel ER, Buza N, Hui P, Bonazzoli E, et al. A phase 2 evaluation of Pembrolizumab for recurrent Lynch-like versus sporadic endometrial cancers with microsatellite instability. Cancer . 2022;128(6):1206-18. doi: 10.1002/cncr.34025.

S Bellone DM Roque ER Siegel N Buza P Hui E Bonazzoli A phase 2 evaluation of Pembrolizumab for recurrent Lynch-like versus sporadic endometrial cancers with microsatellite instabilityCancer202212861206121810.1002/cncr.34025

24. Konstantinopoulos PA, Gockley AA, Xiong N, Krasner C, Horowitz N, Campos S, et al. Evaluation of treatment with talazoparib and avelumab in patients with recurrent mismatch repair proficient endometrial cancer. JAMA Oncol . 2022;8(9):1317. doi: 10.1001/jamaoncol.2022.2181.

PA Konstantinopoulos AA Gockley N Xiong C Krasner N Horowitz S Campos Evaluation of treatment with talazoparib and avelumab in patients with recurrent mismatch repair proficient endometrial cancerJAMA Oncol2022891317131710.1001/jamaoncol.2022.2181

25. Post CCB, Westermann AM, Boere IA, Witteveen PO, Ottevanger PB, Sonke GS, et al. Efficacy and safety of durvalumab with olaparib in metastatic or recurrent endometrial cancer (phase II DOMEC trial). Gynecol Oncol . 2022;165(2):223-9. doi: 10.1016/j.ygyno.2022.02.025.

CCB Post AM Westermann IA Boere PO Witteveen PB Ottevanger GS Sonke Efficacy and safety of durvalumab with olaparib in metastatic or recurrent endometrial cancer (phase II DOMEC trial)Gynecol Oncol2022165222322910.1016/j.ygyno.2022.02.025

26. O'Malley DM, Bariani GM, Cassier PA, Marabelle A, Hansen AR, De Jesus Acosta A, et al. Pembrolizumab in patients with microsatellite instability-high advanced endometrial cancer: Results from the KEYNOTE-158 study. J Clin Oncol . 2022;40(7):752-61. doi: 10.1200/JCO.21.01874.

DM O'Malley GM Bariani PA Cassier A Marabelle AR Hansen A De Jesus Acosta Pembrolizumab in patients with microsatellite instability-high advanced endometrial cancer: Results from the KEYNOTE-158 studyJ Clin Oncol202240775276110.1200/JCO.21.01874

27. Oaknin A, Gilbert L, Tinker AV, Brown J, Mathews C, Joshua Press, et al. Safety and antitumor activity of dostarlimab in patients with advanced or recurrent DNA mismatch repair deficient/microsatellite instability-high (dMMR/MSI-H) or proficient/stable (MMRp/MSS) endometrial cancer: interim results from GARNET-a phase I, single-arm study. J Immunother Cancer . 2022;10(1):e003777. doi: 10.1136/jitc-2021-003777.

A Oaknin L Gilbert AV Tinker J Brown C Mathews Joshua Press Safety and antitumor activity of dostarlimab in patients with advanced or recurrent DNA mismatch repair deficient/microsatellite instability-high (dMMR/MSI-H) or proficient/stable (MMRp/MSS) endometrial cancer: interim results from GARNET-a phase I, single-arm studyJ Immunother Cancer2022101e00377710.1136/jitc-2021-003777

28. Mathews C, Lorusso D, Coleman RL, Boklage S, Garside J. An indirect comparison of the efficacy and safety of dostarlimab and doxorubicin for the treatment of advanced and recurrent endometrial cancer. Oncologist . 2022;27(12):1058-66. doi: 10.1093/oncolo/oyac188.

C Mathews D Lorusso RL Coleman S Boklage J Garside An indirect comparison of the efficacy and safety of dostarlimab and doxorubicin for the treatment of advanced and recurrent endometrial cancerOncologist202227121058106610.1093/oncolo/oyac188

29. Makker V, Aghajanian C, Cohn AL, Romeo M, Bratos R, Brose MS, et al. A phase Ib/II study of Lenvatinib and Pembrolizumab in advanced endometrial carcinoma (study 111/KEYNOTE-146): Long-term efficacy and safety update. J Clin Oncol . 2023;41(5):974-9. doi: 10.1200/JCO.22.01021.

V Makker C Aghajanian AL Cohn M Romeo R Bratos MS Brose A phase Ib/II study of Lenvatinib and Pembrolizumab in advanced endometrial carcinoma (study 111/KEYNOTE-146): Long-term efficacy and safety updateJ Clin Oncol202341597497910.1200/JCO.22.01021

30. Makker V, Colombo N, Herráez AC, Monk BJ, Mackay H, Santin AD, et al. Lenvatinib plus Pembrolizumab in previously treated advanced endometrial cancer: Updated efficacy and safety from the randomized phase III Study 309/KEYNOTE-775. J Clin Oncol . 2023;41(16):2904-10. doi: 10.1200/JCO.22.02152.

V Makker N Colombo AC Herráez BJ Monk H Mackay AD Santin Lenvatinib plus Pembrolizumab in previously treated advanced endometrial cancer: Updated efficacy and safety from the randomized phase III Study 309/KEYNOTE-775J Clin Oncol202341162904291010.1200/JCO.22.02152

31. Le DT, Durham JN, Smith KN, Wang H, Bartlett BR, Aulakh LK, et al. Mismatch repair deficiency predicts response of solid tumors to PD-1 blockade. Science . 2017;357(6349):409-13. doi:10.1126/science.aan6733.

DT Le JN Durham KN Smith H Wang BR Bartlett LK Aulakh Mismatch repair deficiency predicts response of solid tumors to PD-1 blockadeScience2017357634940941310.1126/science.aan6733

32. Li H, Zhou X, Zhang D, Wang G, Cheng X, Xu C, et al. Early onset immune-related adverse event to identify pseudoprogression in a patient with ovarian cancer treated with nivolumab: A case report and review of the literature. Front Med . 2020;7. doi: 10.3389/fmed.2020.00366.

H Li X Zhou D Zhang G Wang X Cheng C Xu Early onset immune-related adverse event to identify pseudoprogression in a patient with ovarian cancer treated with nivolumab: A case report and review of the literatureFront Med2020710.3389/fmed.2020.00366

How to cite: Vázquez-Gómez S, Díaz Fernández A. Efficacy and safety of PD-1/PD-L1 inhibitors as immunotherapy in advanced endometrial cancer: a systematic review. Oncología (Ecuador). 2025;35(1): 28-37. https://doi.org/10.33821/777

5. Abreviations

ADP-ribose: polypeptide enzyme inhibitors

CE: endometrial cancer

dMMR: MMR protein deficiency

DR: duration of response

AE: adverse events

ICIs: immune checkpoint inhibitors

TKI: receptor tyrosine kinase inhibitors

MMR: DNA mismatch repair mechanism

MSI: microsatellite instability

MSI-H: microsatellite instability-high

MSI-L: microsatellite instability-low

MSS: microsatellite stability

PARP: polymerase chain reaction

pMMR: presence of MMR

PR: disease progression

CT: chemotherapy

CR: complete response

PR: partial response

OS: overall survival

PFS: progression-free survival

TBI: disease control rate

ORR: objective response rate

6.2 Funding The authors received no financial recognition for this research work. The authors subsidized the administrative costs of this research.

6.3 Data and material Availability Data is available upon request to the corresponding author. No other materials are reported.

Eficacia y seguridad de la inmunoterapia anti-PD-1/PD-L1 en cáncer de endometrio avanzado: una revisión sistemática

0000-0002-8672-9075Vázquez-GómezSilvia10009-0005-0692-2043Díaz-FernándezAlba2

1 Hospital Universitario Álvaro Cunqueiro (Vigo). Servicio de Farmacia, España.

2 Hospital Universitario Lucus Augusti (Lugo). Servicio de Farmacia, España

Author notes:

Correspondence to: [*] Autor de correspondencia: Silvia Vázquez Gómez, silvia.vazquez.gomez@gmail.com

6.1 Contribución de los autores: 1. Conceptualización: Silvia Vázquez Gómez.

2. Análisis formal: Silvia Vázquez Gómez, Alba Díaz Fernández.

3. Investigación: Silvia Vázquez Gómez, Alba Díaz Fernández.

4. Metodología: Silvia Vázquez Gómez.

5. Administración del proyecto: Silvia Vázquez Gómez.

6. Supervisión: Silvia Vázquez Gómez, Alba Díaz Fernández.

7. Validación: Silvia Vázquez Gómez, Alba Díaz Fernández.

8. Visualización: Silvia Vázquez Gómez, Alba Díaz Fernández.

9. Redacción - borrador original: Silvia Vázquez Gómez.

10. Redacción - revisión y edición: Silvia Vázquez Gómez, Alba Díaz Fernández. Todos los autores leyeron y aprobaron la versión final del manuscrito.

Conflicts of interest:

7.1 Conflicto de intereses Declaramos no tener conflicto de intereses.

Además, los autores eximen de responsabilidad a la revista por posibles errores involuntarios, omisiones o consecuencias derivadas de la publicación de este manuscrito. Los autores asumen la responsabilidad por la originalidad del trabajo y por posibles conflictos éticos o legales.

RESUMEN

Introducción:

El cáncer de endometrio es la neoplasia maligna más frecuente del tracto genital femenino en países desarrollados. El tratamiento estándar de primera línea en estadios avanzados es la quimioterapia basada en platino. Sin embargo, no se dispone de un régimen estándar de segunda línea y sucesivas tras la progresión de la enfermedad. Los inhibidores de punto de control inmunológico, que actúan contra las proteínas PD-1 (pembrolizumab, nivolumab, dostarlimab y sintilimab) o PD-L1 (durvalumab y avelumab), en monoterapia o en combinación con otras terapias dirigidas, han surgido como alternativas eficaces en el tratamiento de segunda línea del cáncer de endometrio avanzado.

Material y métodos:

Se realizó una búsqueda bibliográfica de artículos publicados en los últimos cinco años en las bases de datos PubMed, Web of Science y Cochrane.

Resultados:

Se seleccionaron 12 artículos para su revisión; estos recogen datos de la eficacia y la seguridad del uso de inmunoterapia en pacientes con cáncer de endometrio avanzado que ya habían recibido al menos una línea de quimioterapia basada en platino. Cuatro de las publicaciones se refieren al empleo de pembrolizumab, en monoterapia o en combinación con lenvatinib, y dos de ellas fueron realizadas por el mismo equipo de investigación.

Conclusiones:

La inmunoterapia presenta una elevada tasa de respuesta en el cáncer de endometrio avanzado que expresa alteraciones de la vía reparadora del ADN e inestabilidad de microsatélites. Ha demostrado además eficacia respecto a la quimioterapia convencional, tanto en monoterapia como en combinación con otras terapias dirigidas, en pacientes con cáncer de endometrio avanzado.

1. Introducción

El cáncer de endometrio (CE) es la neoplasia maligna más frecuente del tracto genital femenino en países desarrollados [1]; afecta principalmente a mujeres mayores de 50 años, con una mediana de edad al diagnóstico de 63 años [2,3]. Su incidencia ha aumentado debido al envejecimiento poblacional y la obesidad [1-5]. Aunque más del 90 % de los casos son esporádicos, hasta un 10 % tiene origen hereditario, por lo general asociado al síndrome de Lynch [6].

La inestabilidad de microsatélites (MSI) es una anomalía genética común en el CE, causada por defectos en las proteínas del mecanismo de reparación del ADN (mismatch repair, MMR). Según el grado de alteración, la MSI puede ser alta (MSI-H) o baja (MSI-L) [7]. Alrededor del 30 % de los CE presenta deficiencia en las proteínas MMR (dMMR) y MSI-H, mientras que la mayoría son tumores con estabilidad de microsatélites (MSS) y presencia de MMR (pMMR) [8,9].

En el 20 % de las pacientes con CE, este se diagnostica como enfermedad avanzada o metastásica (estadio III o IV). Entre el 10 y el 15 % de los CE recidivan y entre el 80 y el 90 % de las recidivas se producen en los tres primeros años tras el diagnóstico [9]. El tratamiento estándar del CE irresecable avanzado o recurrente de primera línea es la quimioterapia (QT) basada en platino, en combinación con carboplatino y paclitaxel [10,11]. Debido a que las opciones de segunda línea de tratamiento son limitadas y el CE avanzado o recurrente termina siendo en gran medida resistente a la QT, es crucial el desarrollo de terapias novedosas más eficaces y seguras [12,13].

Las proteínas PD-1 y PD-L1 regulan negativamente la actividad de las células T, impiden la destrucción de células tumorales y contribuyen a la progresión del cáncer [14]. Los inhibidores de punto de control inmunológico (ICIs) bloquean esta interacción y han demostrado actividad antitumoral con un buen perfil de seguridad en pacientes previamente tratados con QT [12,13].

Los anticuerpos monoclonales dirigidos contra PD-1 o PD-L1 potencian la respuesta inmunitaria para atacar células cancerosas [12]. Su eficacia puede mejorar al combinarse con terapias dirigidas, como los inhibidores de los receptores tirosina-cinasa (ITK) -por ejemplo, lenvatinib- o los inhibidores de la enzima poli (ADP-ribosa) polimerasa (PARP), como olaparib.

2. Materiales y métodos

2.1 Objetivo primario

Evaluar la eficacia y seguridad de la terapia anti-PD-1/PD-L1, en monoterapia o en combinación, en CE avanzado.

2.2 Objetivos secundarios

Estudiar la eficacia de la inmunoterapia y las terapias dirigidas en pacientes con CE avanzado dMMR/ MSI-H frente a pMMR/MSS.

Analizar la eficacia y la seguridad de la inmunoterapia y las terapias dirigidas frente a la QT de segunda línea de tratamiento en pacientes con CE avanzado.

2.3 Diseño del estudio

Se llevó a cabo una revisión sistemática descriptiva, observacional, con un enfoque cualitativo.

2.4 Bases de datos y terminología de la búsqueda

La búsqueda bibliográfica se realizó en las bases de datos PubMed, Web of Science y Cochrane.

La estrategia de búsqueda fue combinar los términos MeSH "immune checkpoint inhibitors", "pembrolizumab", "dostarlimab", "lenvatinib", "paclitaxel", "carboplatin", "doxorubicin" y "endometrial neoplasms" con los operadores booleanos AND y OR, de la siguiente manera: (((((((((Immune Checkpoint Inhibitors)) OR (pembrolizumab)) OR (dostarlimab)) OR (lenvatinib)) OR (Paclitaxel)) OR (Carboplatin)) OR (Doxorubicin)) AND (Endometrial Neoplasms)).

2.5 Criterios de inclusión

Ensayos clínicos aleatorizados y no aleatorizados publicados en los últimos cinco años, en inglés y en humanos, con pacientes que recibieron al menos una línea de QT basada en platino.

2.6 Criterios de exclusión

Estudios que abordaran varios tumores sólidos (ejemplo, CE y cáncer de ovario), que compararan braquiterapia o radioterapia frente a los tratamientos farmacológicos, que evaluaran la eficacia de la combinación de inmunoterapia y QT frente a la QT en monoterapia, o que fueran estudios de coste-efectividad.

2.7 Variables de los estudios

Las variables clínicas evaluadas en los estudios fueron la tasa de respuesta objetiva (TRO), la supervivencia global (SG), la supervivencia libre de progresión (SLP), la respuesta completa (RC), la respuesta parcial (RP), la progresión de la enfermedad (PR), la duración de la respuesta (DR) y la tasa de control de la enfermedad (TCE) [15]. Se aplicaron los criterios RECIST 1.1 e iRECIST [15,16]. La seguridad y la toxicidad se evaluaron según los criterios CTCAE v4 [17], incluidos los eventos adversos (EA) más frecuentes y graves.

2.8 Selección

Se seleccionaron 12 estudios que evaluaron la efectividad y la toxicidad de agentes anti-PD-1/PD-L1 y terapias dirigidas en CE avanzado. La selección se realizó en bases de datos electrónicas por título y resumen, seguida de una revisión a texto completo, a partir de la cual se eligieron los que cumplían los criterios de inclusión. La Figura 1 presenta el proceso de selección de artículos mediante un diagrama de flujo PRISMA [18].

Figura 1

Diagrama de flujo según el modelo PRISMA de la selección de los artículos.

2661-6653-onco-35-01-28-gf2.png

Fuente: Elaboración propia con base en el flujograma PRISMA 2020.

3. Resultados y discusión

La Tabla 1 recoge las características de los 12 estudios [19-30]. En todos, las pacientes presentan CE avanzado o recurrente.

Tabla 1

Descripción de las principales características y resultados de los estudios

Datos del estudio n Objetivo Conclusiones
Dhani et al. (2020) [19]. Estados Unidos. 102 Ensayo fase II sobre la eficacia de cabozantinib en monoterapia en 2 cohortes de pacientes. Objetivo primario: SLP a las 12 semanas y TRO. Cabozantinib mostró actividad en la cohorte experimental (histología endometrioide y seroso), con SLP mediana de 4,6 meses y SLP a 6 meses del 37 %. En la cohorte exploratoria (otras histologías), la SLP a 12 semanas fue del 47 % y la TRO del 16 %. EA más comunes: fatiga (61 %), diarrea (51 %), eritrodisestesia palmo-plantar (39 %) e hipertensión (25 %).
Antill et al. (2021) [20]. Australia. 71 Ensayo PHAEDRA fase II sobre la eficacia de durvalumab en monoterapia: CE dMMR (n = 35) y CE pMMR (n = 36). Objetivo primario: TRO. Durvalumab mostró TRO del 47 % en CE dMMR, en comparación con 3 % en CE pMMR. La SG a 12 meses fue del 71 % en dMMR y del 51 % en pMMR. EA más frecuentes relacionados con la inmunoterapia (20 %).
Lheureux et al. (2022) [21]. Estados Unidos. 54 Ensayo fase II sobre la eficacia de cabozantinib y nivolumab (n = 36) frente a nivolumab en monoterapia (n = 18). Objetivo primario: SLP. La combinación cabozantinib y nivolumab mejoró significativamente la SLP en comparación con nivolumab en monoterapia (5,3 meses vs. 1,9 meses). EA más frecuentes: diarrea (42 %), elevación de AST (42 %), fatiga (36 %) y anorexia (31 %).
Wei et al. (2022) [22]. China. 23 Ensayo fase II sobre la eficacia de la combinación de sintilimab y anlotinib en CE dMMR/MSI-H (n = 9) y pMMR/ MSS (n = 14). Objetivo primario: TRO. La combinación obtuvo una TRO del 73,9 %; alcanzó el 100 % en CE dMMR/MSI-H y el 85,7 % en CE pMMR/MSS. El 43,5 % presentó efectos adversos; los más comunes son eritrodisestesia palmo-plantar (100 %), erupción cutánea (69,6 %) e hipotiroidismo (69,6 %).
Bellone et al. (2022) [23]. Estados Unidos. 24 Ensayo fase II sobre la eficacia de pembrolizumab en monoterapia en pacientes con CE dMMR/MSI-H (75 % esporádico, 25 % hereditario, asociado al síndrome Lynch). Objetivo primario: TRO. Pembrolizumab mostró actividad antitumoral en CE recurrente dMMR/MSI-H. Los resultados de TRO, SLP y SG fueron superiores en pacientes con CE asociado a síndrome de Lynch. EA más comunes: diarrea (12,4 %), trastornos cutáneos (7,9 %), fatiga (6,8 %) y reacciones relacionadas con la perfusión (5,6 %).
Konstantinopoulos et al. (2022) [24]. Estados Unidos. 35 Ensayo fase II sobre la eficacia y seguridad de avelumab y talazoparib en CE pMMR. Objetivo primario: TRO y la SLP a los 6 meses. La combinación demostró un perfil favorable de EA y cumplió con los criterios preestablecidos para continuar con una mayor evaluación en CE pMMR. La TRO fue del 11,4 % y la SLP a los 6 meses del 22,9 %. Los EA más comunes de grado 3-4: anemia (46 %), trombocitopenia (29 %) y neutropenia (11 %).
Post et al. (2022) [25]. Países Bajos. 50 Ensayo DOMEC (fase II), sobre la eficacia de la combinación durvalumab y olaparib. Objetivo primario: SLP a los 6 meses (tratamiento eficaz si tasa de SLP a los 6 meses en > 50 %). La combinación fue bien tolerada, pero no alcanzó el objetivo de SLP > 50 %, por lo que no se avanzó a fase III. La SLP mediana fue de 3,4 meses y la SG mediana de 8,4 meses. En CE dMMR, la SLP mediana fue de 5,7 meses y la TRO del 16 %. EA más frecuentes: fatiga (44 %), náuseas (38 %), anemia (32 %) y diarrea (26 %).
O'Malley et al. (2022) [26]. Estados Unidos. 90 Ensayo KEYNOTE-158 (fase II) sobre la eficacia y seguridad de pembrolizumab en monoterapia en CE dMMR/MSI-H. Objetivo primario: TRO. Pembrolizumab mostró actividad antitumoral duradera en CE dMMR/ MSI-H previamente tratado. La TRO fue del 48 % y la SLP mediana de 13,1 meses. La SG mediana no se alcanzó. La mayoría de los EA fueron grado 1-2 (76 %); los más frecuentes fueron prurito (24 %), fatiga (21 %) y diarrea (16 %).
Oaknin et al. (2022) [27]. Estados Unidos. 264 Ensayo GARNET (fase I) sobre la eficacia y seguridad de dostarlimab: CE dMMR/MSI-H (n = 108) y CE pMMR/ MSS (n = 156). Objetivo primario: TRO y DR. Dostarlimab mostró actividad antitumoral en CE dMMR/MSI-H, con una TRO del 43,5 %, fue menos eficaz en CE pMMR/MSS (TRO del 14,1 %). EA grado 1-2: fatiga (17,6 %), diarrea (13,8 %) y náuseas (13,8 %).
Mathews et al. (2022) [28]. Estados Unidos. 325 Comparación indirecta de la eficacia y seguridad de dostarlimab (ensayo GARNET) en CE dMMR/MSI-H (n = 92) vs. doxorrubicina (ensayo ZoptEC; n = 233). Objetivo primario: comparar la SG. Dostarlimab mostró mayor SG que doxorrubicina, con un 59 % menos de riesgo de muerte. La SLP fue 2,5 veces mayor (12,2 vs. 4,9 meses), al igual que la TRO (44 % vs. 14 %). EA similares en ambos tratamientos, con menos EA graves en dostarlimab (34,1 % vs. 30,1 %).
Makker et al. (2023) [29]*. Estados Unidos. 108 Ensayo 111/KEYNOTE-146 (fase Ib/II), sobre la eficacia y seguridad a largo plazo de pembrolizumab y lenvatinib. Objetivo primario: TRO. La combinación de pembrolizumab y lenvatinib mostró TRO del 39,8 % y DR mediana de 22,9 meses. La SLP mediana fue de 7,4 meses y la SG de 17,7 meses. EA más frecuentes: hipertensión (33,3 %), elevación de la lipasa (9,3%), fatiga (8,3 %) y diarrea (7,4 %).
Makker et al. (2023) [30]**. Estados Unidos. 827 Ensayo 309/KEYNOTE-775 (fase III) sobre la eficacia y seguridad de pembrolizumab y lenvatinib (n = 411) vs. QT (doxorrubicina y paclitaxel; n = 416). Objetivo primario: SG y SLP. Pembrolizumab y lenvatinib fue más eficaz que QT, con una SG de 18,7 meses vs. 11,9 meses y una SLP mediana de 7,3 meses vs. 3,8 meses. La TRO fue mayor en pembrolizumab + lenvatinib (32,4 %) que en QT (15,1 %), y se logró RC en 5,8 % vs. 2,6 %. EA más comunes: hipertensión (65 %), en el brazo de pembrolizumab y lenvatinib, y anemia (48,7 %) en el brazo de QT.

[i]*Este artículo es una actualización de Makker V, Taylor MH, Aghajanian C, Oaknin A, Mier J, Cohn AL, et al. Lenvatinib Plus Pembrolizumab in Patients With Advanced Endometrial Cancer. J Clin Oncol. 2020;38(26):2981-92. **Este artículo es una actualización de Makker V, Colombo N, Casado Herráez A, Santin AD, Colomba E, Miller DS, et al. Lenvatinib plus pembrolizumab for advanced endometrial cancer. N Engl J Med. 2022;386(5):437-48.

[ii]TRO: tasa de respuesta objetiva; SLP: supervivencia libre de progresión; EA: eventos adversos; CE: cáncer de endometrio; DR: duración de la respuesta; SG: supervivencia global; QT: quimioterapia; RC: respuesta completa.

Cinco estudios evaluaron agentes anti-PD-1/PD-L1 en monoterapia, incluidos durvalumab [20], pembrolizumab [23,26,27] y dostarlimab [28], además de un estudio sobre cabozantinib [19]. Seis analizaron combinaciones de anti-PD-1/PD-L1 y terapias dirigidas, incluidos nivolumab-cabozantinib [21], sintilimab-anlotinib [22], avelumab-talazoparib [24], durvalumab-olaparib [25] y pembrolizumab-lenvatinib [29,30]. Salvo el estudio de Wei et al. [22], todos fueron multicéntricos.

3.1 Eficacia de la inmunoterapia y las terapias dirigidas en pacientes con CE avanzado o recurrente dMMR/MSI-H frente a pMMR/MSS

Los estudios destacan la eficacia diferencial de la inmunoterapia según el perfil molecular del CE, especialmente entre subtipos dMMR/MSI-H y pMMR/MSS. Los agentes anti-PD-l/PD-L1, como pembrolizumab [23,26], durvalumab [20] y dostarlimab [27], muestran mayor actividad antitumoral en CE dMMR/MSI-H, con TRO entre el 43,5 y el 58 %, debido a su alta carga de neoantígenos y mayor expresión de PD-1/PD-L1 [31]. Factores como el microambiente tumoral y la exposición previa a QT también influyen en la respuesta, ya que la QT puede aumentar la presentación de antígenos tumorales y la susceptibilidad inmunológica [20].

La combinación de inmunoterapia con agentes antiangiogénicos ha demostrado ampliar la eficacia en subtipos moleculares menos sensibles a la monoterapia con ICIs. En el estudio KEYNOTE-146, pembrolizumab y lenvatinib lograron una TRO del 39,8 % y una SLP de 7,4 meses, incluso en CE pMMR [29]. Sintilimab y anlotinib alcanzaron una TRO del 100 % en dMMR/MSI-H y del 85,7 % en pMMR, aunque el tamaño de muestra limita la generalización de los resultados [22].

Las combinaciones de ICIs con inhibidores de PARP también han sido investigadas, especialmente en pacientes con CE pMMR, aunque los resultados son menos concluyentes [24,25].

En general, los tratamientos fueron bien tolerados, con EA leves, como fatiga, diarrea, anemia e hipotiroidismo [20,26,27]. Los EA graves, menos frecuentes, incluyeron hipertensión, neutropenia y elevación de enzimas hepáticas [29]. Las combinaciones con agentes antiangiogénicos mostraron mayores tasas de EA de grado > 3, como hipertensión y elevación de la lipasa, pero fueron manejables [22,29].

3.2 Eficacia y seguridad de la inmunoterapia y las terapias dirigidas frente a la QT de segunda línea de tratamiento en pacientes con CE avanzado o recurrente

Los estudios revisados evidencian que la inmunoterapia y las combinaciones dirigidas han mostrado una mayor eficacia frente a la QT convencional en pacientes con CE avanzado o recurrente, especialmente en términos de supervivencia y control de la enfermedad, tanto en tumores pMMR como dMMR.

En el estudio de Dhani et al. [19], cabozantinib mostró mejores tasas de control de la enfermedad y toxicidad manejable, aunque se reportaron EA como fístulas gastrointestinales, sobre todo en pacientes con carcinosarcomas. La pseudoprogresión, fenómeno de las ICIs, implica un aumento inicial de la carga tumoral seguido de regresión [32]. Según Lheureux et al. [21], la combinación de cabozantinib y nivolumab mostró sinergia prometedora entre ambos mecanismos de acción, que superó la monoterapia con ICIs y se destacó como una estrategia potencial en CE resistente a inmunoterapia.

Dostarlimab mostró superioridad frente a la QT (doxorrubicina), con menor toxicidad y mejor perfil de seguridad [28]. No obstante, su comparación indirecta con doxorrubicina implica posibles sesgos metodológicos al no realizarse en un ensayo controlado y aleatorizado. Por su parte, el ensayo KEYNOTE-775 destacó el beneficio significativo de pembrolizumab y lenvatinib en términos de SG y SLP. Aunque la toxicidad fue elevada, un manejo adecuado de los EA optimiza su beneficio terapéutico [30].

4. Conclusiones

La inmunoterapia, tanto en monoterapia como en combinación, ha demostrado mayor eficacia en pacientes con CE dMMR/MSI-H que con CE pMMR/MSS. Los agentes anti-PD-1/PD-L1 han logrado tasas de respuesta superiores en tumores dMMR/MSI-H debido a su alta carga de neoantígenos, mayor infiltración linfocitaria y sobreexpresión de PD-1/PD-L1, lo que convierte la deficiencia en la reparación del ADN en un marcador predictivo clave. Sin embargo, la resistencia observada en algunos tumores dMMR/MSI-H sugiere la necesidad de investigaciones futuras para identificar mecanismos responsables, como alteraciones en el microambiente tumoral, cambios en la presentación de antígenos o incluso mutaciones adicionales en genes implicados en la respuesta inmunitaria.

Pembrolizumab, en monoterapia o combinado con lenvatinib, ha demostrado superioridad frente a la QT convencional (doxorrubicina o paclitaxel) en cuanto a SLP, SG y TRO, y se consolida como opción estándar de segunda línea de tratamiento. Aunque la hipertensión es el EA más común, su perfil de seguridad es manejable. Por su parte, dostarlimab, evaluado en el ensayo GARNET, ha mostrado un equilibrio favorable entre eficacia y seguridad, sobre todo en pacientes con CE dMMR/MSI-H. Sin embargo, futuros estudios comparativos y aleatorizados son necesarios para definir mejor su papel en el tratamiento del CE avanzado.