Hurtado Hurtado, Cabrera Mañay, and Tamayo Aguilar: Pharmacological treatment of neoplasms associated with Von Hippel-Lindau disease. A literature review

1. Introduction

Von Hippel-Lindau disease (VHL) is an autosomal dominant syndrome caused by mutations in the VHL gene. This a tumor suppressor gene located on chromosome 3p25-26; it was sequenced in 1988 and cloned in 1993, and it encodes the VHL protein (pVHL) [1,2]. About 20% of patients have no family history and present de novo mutations [3]. The incidence is 1/35,000 to 1/45,500 people [4,5]. The clinical manifestations of the disease are hemangioblastomas of the central nervous system (CNS), 60-80% [6]; retinal hemangioblastomas, 49-62% [7]; endolymphatic sac tumors, 6-15% [8,9]; renal cell carcinoma or renal cysts, 30-70% [7]; Pheochromocytomas (PCC), 10-20% [7]; pancreatic neuroendocrine tumors (pNET) or pancreatic cysts, 35-70% [8]; and epididymal cystadenomas, 25-60% [7].

In 1894, Treacher Collins, a British ophthalmologist, was the first to observe several lesions in the form of a plexus of blood vessels in the retina of two brothers. He concluded that it was a new, hereditary disease and called it capillary nevus [10]. Later in 1904, Von Hippel reported retinal events in two patients, with progression to multiple lesions in one of them, and named the disease angiomatosis retinae [11,12]. In 1926, the pathologist Arvid Lindau described in his monograph the retinal, cerebral, and visceral components of this disease; to do so, he compiled information from 40 cases, which Cushing called Lindau disease [10,13].

The diagnosis is made when the patient is a carrier of the genetic variant and has one or more clinical manifestations of the disease, at least one clinical manifestation, a first-degree relative who is a carrier of the mutation; genetic confirmation is suggested in patients without a family history, who have a minimum of two types of tumors associated with the disease, one of them being a hemangioblastoma (HB) [14] .

Although most tumors appear in adulthood, some can develop earlier, e.g., retinal angioma, pheochromocytoma, and renal cell carcinoma. Therefore, annual clinical/neurological and retinal surveillance is recommended from birth and for life and imaging studies of the abdomen and CNS every 2 years, from age 15, with an initial magnetic resonance imaging (MRI) of the CNS at 10 years of age [14,15]. It is estimated that VHL disease is present in one third of patients with CNS hemangioblastoma, in more than 50% of retinal angiomas, in 1% of renal cell cancer (RCC), in 50% of familial pheochromocytoma, and in 11% of apparently sporadic pheochromocytoma [3,16,17].

Renal cell carcinoma occurs in up to 70% of patients with VHL disease. In these cases, nephron-sparing surgery is recommended when the tumor diameter is ≥3.0 cm due to the risk of metastasis, and when accelerated tumor growth is evident [18,19]. It results in a recurrence-free survival rate of 76% at 5 years and 20% at 8 years [20]. In a retrospective study, 181 patients with renal tumors associated with VHL disease were divided into two groups: Group 1 (108 patients) presented tumors smaller than 3 cm, the mean follow-up was 58 months, and surgery was recommended when the tumor reached 3 cm, in this group, no metastatic disease was developed; Group 2 (73 patients) presented a tumor diameter greater than 3 cm, the mean follow-up was 72.9 months and metastasis occurred in 27.4% of patients. It was concluded that the larger the tumor size, the greater the risk of metastasis [18].

Regarding tumor growth rate, 41 patients with clear cell renal cell carcinoma (ccRCC) were evaluated retrospectively. Tumor growth kinetics ranged from 0.24-2.74 cm/year, with a mean of 0.287 cm/year, patients showed great variation in growth rates: 27.5% had slow-growing tumors, 44.1% moderate-growing tumors, and 28.4% fast-growing tumors [21] .

For many years, neoplasms associated with VHL disease were treated by surgical resection or ablation with the aim of reducing the risk of metastatic disease and controlling local or systemic sequelae [20,22,27]. An effective systemic alternative could reduce the surgical burden and represents a new approach to oncologic treatment.

2. Genetics and molecular biology of VHL disease

The VHL protein plays a key role in cellular oxygen sensing. Under normoxic conditions, it targets hypoxia-inducible factor alpha (HIF- α) for proteasomal degradation. In hypoxia, HIF- α accumulates, and leads to overproduction of vascular endothelial growth factor (VEGF), transforming growth factor beta (TGFß), platelet-derived growth factor (PDGF), glucose transporter 1 (GLUT-1) and erythropoietin (EPO), and promoting angiogenesis, differentiation, migration and cell proliferation. The HIF-a pathway presents two isoforms: HIF-1 α and HIF-2α that play distinct roles in response to hypoxia [28,29].

In VHL disease, one allele of the VHL gene is mutated in the germline and the second allele may be lost somatically (usually through loss of chromosome 3p). Subsequent loss of pVHL causes HIF- α to accumulate in the absence of hypoxia (referred to as "pseudohypoxia"), thus resulting in activation of downstream HIF targets and tumorigenesis of affected tissues [30].

Previous investigation showed that binding small molecules to an internal pocket in HIF-2 α could allosterically inhibit the protein-protein interaction between HIF-2 α and transcriptional ribonucleic acid (TRNA), which would lead to the inhibition of transcriptional activity by stopping the processes of tumorigenesis [31-33].

3. Materials and methods 3.1 Main goal

This study aims at establishing the level of efficacy of the different study drugs in neoplasms associated with Von Hippel-Lindau disease.

3.2 Secundary goal

Determine the type of drug toxicity that led to discontinuation of treatment, and describe which tumors were most sensitive to the study drugs.

3.3 Study Design

We conducted a descriptive, observational systematic review with a qualitative approach.

3.4 Databases and Terminology Search

We conducted an electronic search for systemic treatment in neoplasms associated with von Hippel-Lindau disease until July 31, 2024. The search was made in Cochrane Central Register of Controlled Trials (CENTRAL), PUBMED, and SCIELO databases using MeSH terms and free text, in addition to the Boolean operators AND, OR and NOT. In PUBMED the search equation was (((clinical trial) OR (pilot study)) OR (drug therapy)) AND ("von Hippel-Lindau" [Title]), 148 medical articles were found, out of which 5 met the selection criteria to be part of the study. In COCHRANE, the search equation was "von Hippel Lindau Disease":ti,ab,kw AND Therapy, 14 articles were found and 4 were selected. In addition, a search was performed in the SCIELO database using the equation ((ab:("von hippel Lindau"))) AND (therapy), 3 articles were found, but none met the selection criteria. A search was attempted in SCOPUS, but medical articles were not open access.

3.5 Inclusion Criteria

- Clinical studies in which the patient sample presented a diagnosis of Von Hippel-Lindau disease with genetic confirmation, or with clinical characteristics of the disease but with a family history.
- Human clinical trials.
- Study participants over 18 years of age.
- Studies published by July 31, 2024.
- Open access articles.

3.6 Exclusion Criteria

- Research reviews, single case studies, books or manuals.
- Studies in pediatric patients.
- Animal studies.
- Studies with symptomatic brain metastases.
- Clinical trials with solid tumors not associated with VHL disease.
- Research whose patients received surgical treatments, radiotherapy, radiosurgery or radiofrequency ablation.
- Studies aimed solely at the treatment of hemangioblastomas, or retinal hemangiomas associated with VHL disease.

3.7 Selection of articles

We selected clinical studies evaluating the effectiveness and toxicity of a drug in a sample of patients with tumors associated with Von Hippel Lindau disease. The information was selected by title and abstract in electronic databases. Then, full-text articles were downloaded, read, and those that included clinical trials with systemic treatment for neoplasias associated with VHL disease were selected. Data were extracted in a table and the methodological quality was analyzed. The heterogeneity of these studies was assessed. There were no restrictions on language or publication status (Figura 1).

Figure 1

PRISMA 2020 Flowchart

Source: Own elaboration based on PRISMA 2020 flow chart

4. Results and Discussion

Table 1 shows the characteristics of the four prospective studies and the retrospective article, with a small sample in each study.

Currently, the majority of patients with neoplasias associated with VHL disease undergo repetitive surgical procedures, leading to neurological sequelae, renal or pancreatic failure, and a decline in their quality of life. As a result, targeted therapy studies have been done on VGFR, FGFR, and HIF-2 α, and the results have been positive in terms of how well it works and how safe it is.

Table 1

Characteristics of the studies

Author	Author Study design	Number of patients. Manifestations of VHL disease	Assessment criteria	Median age in years	Methodology (Intervention - dose)	Median follow-up	Responses according to RECIST	Median time to RECIST response	Adverse events	Observations
Jonasch E et al., 2011 [34]	Prospective, open-label, single-arm phase II study	N = 15 6 discontinued treatment 12: CCR. 11: Renal cysts. 11: CNS HB. 9: Retinal hemangiomas. 7: Pancreatic cysts. 7: Neuroendocrine tumors of the pancreas. 3: Adrenal lesions. 2:Endolymphatic sac tumor. 1: Cystadenoma of epididymis. N = 14 No. of injuries in the study 11: Hemangioblastomas of the cerebellum. 11: Pancreatic cysts. 9: Renal cysts. 8: Spinal	Main objective: security. Secondary objective: Efficacy of complete responses (CR) + partial responses (PR).	36 (22-57)	Sunitinib 50 mg/ day for 28 days, followed by 14 days of rest , for 4 cycles, with the possibility of dose reduction to 37.5 or 25 mg due to toxicity.	48 weeks	33% of RCC responded partially to none of the HBs ( P = 0.014) . HB: 91% stable disease. The rest of the injuries were stable.		Fatigue, handfoot syndrome, nausea, grade 3 neutropenia.	At 48 weeks, RCC and neuroendocrine tumors had grown again, reaching measurements close to the initial ones, but not larger.
Roma A et al., 2015 [35]	Retrospective Study	hemangioblastomas 7: Retinal angiomas. 3: Neuroendocrine tumors of the pancreas. 3: Epididymal cysts. 2: Pheochromocytoma. 1: Supratentorial hemangioblastoma. 1: Adrenal adenoma	Secondary objectives: radiological response, toxicity and overall survival (OS)	48 (27-71)	Sunitinib 50 mg/ day for 28 days, followed by 14 days of rest , with the possibility of dose reduction to 37.5 or 25 mg due to toxicity.	39.4 months	RP: 64.3% of patients. Stable disease: 35.7% SLP: 85.7% the first year. 71.4% in the second year. With the exception of HB, there was a response in all lesions.		Mucositis, handfoot syndrome, asthenia, hypertension, hypothyroidism.	Patients received a median of 19.5 cycles, treatment was continued until maximum response, progression, unacceptable toxicity, or patient refusal.
Pilié P et al., 2018 [36]	Prospective, single-center, open-label, single-arm, phase 2 study.	N = 6 3 discontinued treatment 5: HB in cerebellum. 4: HB of the brain stem. 3: Retinal HB 2: RCC 2: Pancreatic cysts.	Main objective: security. Secondary objectives: Effectiveness	44 (18-61)	Dovitinib 500 mg/ day in a 4-week cycle with a 5-day on, 2-day off schedule, for 6 cycles.		No RECIST response was evident. The HBs showed stability.		Rash, diarrhea, fatigue.	The study was discontinued due to toxicity.
Jonasch E et al., 2018 [37]	Prospective, single-arm, phase 2 study.	23: CNS lesions. 22: Kidney injuries. 9: Lesions in the pancreas. 3: Eye injuries. 1:Lesions in Adrenal.	Objective response rate (ORR) and safety.	38 (32- 42).	Pazopanib 800 mg/day, with dose reduction in 200 mg increments permitted if patients experienced grade 3 or higher toxicity for 24 weeks.	12 months	RP: 42 %. Stable disease: 58%. TRO by organ: RCC: 52%. Pancreatic lesions: 53%. CNS HB: 4%.	RCC: 3 months. HB: 6 months. Pancreatic lesions: 6 months	Fatigue, diarrhea or transaminitis.	Most patients decided to continue treatment after 24 weeks.
Jonasch E et al., 2021 [38]	Prospective, open-label, single-arm phase 2 study.	N = 61 7 discontinued treatment. All patients had RCC and pancreatic lesions. 22:Neuroendocrine tumors of the pancreas. 50: CNS HB. 12: Retinal HB: 12.	Main objective: objective response. Secondary objectives: duration of response, time to response and progressionfree survival in RCC, other criteria were efficacy in non-renal carcinomas associated with VHL disease and safety of Belzutifan.	41 (19-66),	Belzutifan 120 mg/day.	21.8 months	TRO by organ: RCC: 49%. Neuroendocrine tumors of the pancreas: 91%. CNS HB: 30% The median duration of response was not reached.	RCC: 8.2 months. Pancreatic neuroendocrine tumors: 5.5 months. CNS HB: 3.2 months.	Anemia grade 1 and 2 (90%), Fatigue grade 1 and 2 (66%).	54 Patients (89%) were still receiving treatment with Belzutifan at the data cut-off date. Prior to the initiation of Belzutifan, patients had undergone 327 procedures (surgery, radiofrequency ablation), out of which 64 occurred in the 2.5 years prior to the start of the study, and only three surgeries were required during the 22 months of Belzutifan.

[i]VHL: Von Hippel-Lindau; RCC: renal cell carcinoma; HB: Hemangioblastoma; CNS: Central nervous system; PFS: progression-free survival; PR: partial response; ORR: Objective response rate

The study conducted by Jonasch et al. in 2011 [34] revealed that the growth of RCC and pancreatic NETs recurred after 48 weeks, a maximum of four treatment cycles, despite prolonged administration of sunitinib, as reported by Rome. According to the response evaluation criteria for solid tumors (RECIST), most patients in a 2015 study maintained their responses, suggesting the need for additional research to determine the best doses for prolonged treatments, given the potential for adverse events that could result in treatment abandonment [34, 35].

The analysis of samples from the Tissue Bank of MD Anderson at the University of Texas revealed a null response of the HB to sunitinib, a VEGF receptor inhibitor, with low expression of the VEGF receptor 2 in the HB compared to the RCC (p = 0.003), and higher levels of the fibroblast growth factor receptor substrate 2 (FGF) in the HB (p = 0.003). This raises the hypothesis that treatment with FGF receptor blockers may benefit patients with HB [34].

It is unclear why VHL-derived malignancies respond differently to therapy. It looks like sunitinib is a better way to treat VHL-related RCC than other VHL-related lesions. However, its side effects have made it hard to use for long periods of time [34, 35].

By changing the molecular mechanism that affects clinical manifestations, the ultimate goal of systemic therapy is to lower the number of surgeries needed in people with VHL disease [30,32,33].

The review's analysis reveals that HIF-2 inhibition provides a superior safety and efficacy profile compared to the antiangiogenic agents sunitinib and pazopanib. On August 13, 2021, the Food and Drug Administration (FDA) approved belzutifan for patients with VHL who have developed clear-cell renal cell carcinoma, central nervous system HB, or pancreatic neuroendocrine tumors associated with the disease [39].

The belzutifan clinical trial results suggest that it could be used instead of or in addition to surgery to treat people with VHL disease. This is because it delays or eliminates the need for surgeries that are linked to serious problems like neurological sequelae or renal or pancreatic failure. It also lowers surgical morbidity and breaks the cycle of having to have surgeries over and over again [38, 40].

Reporting response in individual lesions is not a common way to share the results of a clinical study. However, for people with VHL disease, each clinical manifestation is a separate medical and surgical challenge, and a drug effect on any lesion may mean that surgery is not necessary. Limitations of the review for extrapolating the results to the general population include the limited number of studies, the heterogeneity of the samples, and the low number of patients per study. However, we should acknowledge that there remains a vast field to delve into. The studies that were looked at suggest that histopathological samples from people with VHL disease should be studied to find out the molecular differences in the affected tissues and then target therapies should be looked into.

Limitations of the review to extrapolate the results to the general population include the low number of studies, heterogeneity of the samples, and low number of patients per study. However, there is still a wide field to explore; the analyzed studies suggest the investigation of histopathological samples associated with VHL disease to determine the molecular differences of the affected tissues and subsequently investigate target therapies.

5. Conclusions

Mutations in patients with Von Hippel-Lindau disease (VHL) demand continuous surveillance and a multidisciplinary therapeutic approach. Repeated surgical interventions cause serious physical and psychological sequelae; thus, systemic management seeks to prevent invasive procedures and improve quality of life, especially in cases of associated neoplasia.

HIF-2a inhibition has shown a better safety and efficacy profile compared to traditional antiangiogenic agents, thus minimizing serious adverse events. Since its FDA approval in 2021, Belzutifan has revolutionized the treatment of renal carcinoma and other VHL-associated neoplasms by stopping or reversing tumor growth, reducing the need for surgery and the risk of metastasis.

Referencias

1. Latif F, Tory K, Gnarra J, Yao M, Duh FM, Orcutt ML, et al. Identification of the von Hippel-Lindau disease tumor suppressor gene. Science. 1993;260(5112):1317-20.

F Latif K Tory J Gnarra M Yao FM Duh ML Orcutt Identification of the von Hippel-Lindau disease tumor suppressor geneScience1993260511213171320

2. Seizinger BR, Rouleau GA, Ozelius LJ, Lane AH, Farmer GE, Lamiell JM, et al. Von Hippel-Lindau disease maps to the region of chromosome 3 associated with renal cell carcinoma. Nature. 1988;332(6161):268-9.

BR Seizinger GA Rouleau LJ Ozelius AH Lane GE Farmer JM Lamiell Von Hippel-Lindau disease maps to the region of chromosome 3 associated with renal cell carcinomaNature19883326161268269

3. Richards FM, Payne SJ, Zbar B, Affara NA, Ferguson-Smith MA, Maher ER. Molecular analysis of de novo germline mutations in the von Hippel-Lindau disease gene. Hum Mol Genet. 1995;4(11):2139-43.

FM Richards SJ Payne B Zbar NA Affara MA Ferguson-Smith ER Maher Molecular analysis of de novo germline mutations in the von Hippel-Lindau disease geneHum Mol Genet199541121392143

4. Maddock IR, Moran A, Maher ER, Teare MD, Norman A, Payne SJ, et al. A genetic register for von Hippel-Lindau disease. J Med Genet. 1996;33(2):120-7.

IR Maddock A Moran ER Maher MD Teare A Norman SJ Payne A genetic register for von Hippel-Lindau diseaseJ Med Genet1996332120127

5. Maher ER, Iselius L, Yates JR, Littler M, Benjamin C, Harris R, et al. Von Hippel-Lindau disease: A genetic study. J Med Genet. 1991;28(7):443-7.

ER Maher L Iselius JR Yates M Littler C Benjamin R Harris Von Hippel-Lindau disease: A genetic studyJ Med Genet1991287443447

6. Maher ER. Von Hippel-Lindau disease. Eur J Cancer. 1994;30(13):1987-90.

ER Maher Von Hippel-Lindau diseaseEur J Cancer1994301319871990

7. Maher ER, Neumann HP, Richard S. von Hippel-Lindau disease: A clinical and scientific review. Eur J Hum Genet. 2011;19(6):617-23.

ER Maher HP Neumann S Richard von Hippel-Lindau disease: A clinical and scientific reviewEur J Hum Genet2011196617623

8. Wind JJ, Lonser RR. Management of von Hippel-Lindau disease-associated CNS lesions. Expert Rev. Neurother. 2011;11(10):1433-41.

JJ Wind RR. Lonser Management of von Hippel-Lindau disease-associated CNS lesionsExpert Rev. Neurother2011111014331441

9. Singh AD, Shields CL, Shields JA. von Hippel-Lindau Disease. Surv. Ophthalmol. 2001;46(2):117-42.

AD Singh CL Shields JA Shields von Hippel-Lindau DiseaseSurv. Ophthalmol2001462117142

10. Melmon KL, Rosen SW. Lindau's disease: Review of the literature and study of a large kindred. Am. J. Med.. 1964;36(4):595-617.

KL Melmon SW Rosen Lindau's disease: Review of the literature and study of a large kindredAm. J. Med1964364595617

11. von Hippel E. Über eine sehr seltene Erkrankung der Netzhaut: Klinische Beobachtungen. Graefes Arhiv für Ophthalmologie. 1904;59(1):83-106.

E von Hippel Über eine sehr seltene Erkrankung der Netzhaut: Klinische BeobachtungenGraefes Arhiv für Ophthalmologie190459183106

12. von Hippel E. Die anatomische Grundlage der von mir beschriebenen „sehr seltenen Erkrankung der Netzhaut". Graefes Arch. 1911;79(2):350-77.

E von Hippel Die anatomische Grundlage der von mir beschriebenen „sehr seltenen Erkrankung der Netzhaut"Graefes Arch1911792350377

13. Fulton JF. Harvey Cushing: A biography [Internet]. [Consultado 17 jul 2024]. Disponible en: Disponible en: http://biblioteca.ufm.edu/opac/record/43974?&mode=advanced&query=@field1=encabezamiento@value1=MEDICOS%20 -%20BIOGRAFIAS&recnum=15

JF Fulton Harvey Cushing: A biography17 jul 2024Disponible en: http://biblioteca.ufm.edu/opac/record/43974?&mode=advanced&query=@field1=encabezamiento@value1=MEDICOS%20 -%20BIOGRAFIAS&recnum=15

14. Louise M Binderup M, Smerdel M, Borgwadt L, Beck Nielsen SS, Madsen MG, M0ller HU, et al. von Hippel-Lindau disease: Updated guideline for diagnosis and surveillance. Eur. J. Med. Genet. 2022;65(8):104538.

M Louise M Binderup M Smerdel L Borgwadt SS Beck Nielsen MG Madsen HU M0ller von Hippel-Lindau disease: Updated guideline for diagnosis and surveillanceEur. J. Med. Genet2022658104538104538

15. Poulsen M, Budtz-Jørgensen E, Bisgaard M. Surveillance in von Hippel-Lindau disease (vHL). Clinical Genetics. 2010;77(1):49-59.

M Poulsen E Budtz-Jørgensen M Bisgaard Surveillance in von Hippel-Lindau disease (vHL)Clinical Genetics20107714959

16. Neumann HPH, Bausch B, McWhinney SR, Bender BU, Gimm O, Franke G, et al. Germ-line mutations in nonsyndromic pheochromocytoma. N Engl J Med. 2002;346(19):1459-66.

HPH Neumann B Bausch SR McWhinney BU Bender O Gimm G Franke Germ-line mutations in nonsyndromic pheochromocytomaN Engl J Med20023461914591466

17. Neumann HP, Bender BU, Berger DP, Laubenberger J, Schultze-Seemann W, Wetterauer U, et al. Prevalence, morphology and biology of renal cell carcinoma in von Hippel-Lindau disease compared to sporadic renal cell carcinoma. J Urol. 1998;160(4):1248-54.

HP Neumann BU Bender DP Berger J Laubenberger W Schultze-Seemann U Wetterauer Prevalence, morphology and biology of renal cell carcinoma in von Hippel-Lindau disease compared to sporadic renal cell carcinomaJ Urol1998160412481254

18. Duffey Bg, Choyke Pl, Glenn G, Grubb Rl, Venzon D, Linehan Wm, et al. The relationship between renal tumor size and metastases in patients with von Hippel-Lindau disease. J. Urol. 2024;172(1):63-5. https://doi.org/10.1097/01.ju.0000132127.79974.3f

Duffey Bg Choyke Pl G Glenn Grubb Rl D Venzon Linehan Wm The relationship between renal tumor size and metastases in patients with von Hippel-Lindau diseaseJ. Urol202417216365https://doi.org/10.1097/01.ju.0000132127.79974.3f

19. Jilg CA, Neumann HPH, Gläsker S, Schäfer O, Leiber C, Ardelt PU, et al. Nephron sparing surgery in von Hippel-Lindau associated renal cell carcinoma; clinicopathological long-term follow-up. Fam Cancer. 2012;11(3):387-94.

CA Jilg HPH Neumann S Gläsker O Schäfer C Leiber PU Ardelt Nephron sparing surgery in von Hippel-Lindau associated renal cell carcinoma; clinicopathological long-term follow-upFam Cancer2012113387394

20. Roupret M, Hopirtean V, Mejean A, Thiounn N, Dufour B, Chretien Y. Nephron sparing surgery for renal cell carcinoma and von Hippel-Lindau's disease: A single center experience. J. Urol. 2003;170(5):1752-1755. https://doi.org/10.1097/01.ju.0000092780.85876.de

M Roupret V Hopirtean A Mejean N Thiounn B Dufour Y Chretien Nephron sparing surgery for renal cell carcinoma and von Hippel-Lindau's disease: A single center experienceJ. Urol2003170517521755https://doi.org/10.1097/01.ju.0000092780.85876.de

21. Schuhmacher P, Kim E, Hahn F, Sekula P, Jilg CA, Leiber C, et al. Growth characteristics and therapeutic decision markers in von Hippel-Lindau disease patients with renal cell carcinoma. Orphanet J Rare Dis. 2019;14:235.

P Schuhmacher E Kim F Hahn P Sekula CA Jilg C Leiber Growth characteristics and therapeutic decision markers in von Hippel-Lindau disease patients with renal cell carcinomaOrphanet J Rare Dis201914235235

22. Olweny EO, Park SK, Tan YK, Best SL, Trimmer C, Cadeddu JA. Radiofrequency ablation versus partial nephrectomy in patients with solitary clinical T1a renal cell carcinoma: Comparable oncologic outcomes at a minimum of 5 years of follow-up. Eur Urol. 2012;61(6):1156-61.

EO Olweny SK Park YK Tan SL Best C Trimmer JA Cadeddu Radiofrequency ablation versus partial nephrectomy in patients with solitary clinical T1a renal cell carcinoma: Comparable oncologic outcomes at a minimum of 5 years of follow-upEur Urol201261611561161

23. Zagoria RJ, Pettus JA, Rogers M, Werle DM, Childs D, Leyendecker JR. Long-term Outcomes After Percutaneous Radiofrequency Ablation for Renal Cell Carcinoma. Urology. 2011;77(6):1393-7.

RJ Zagoria JA Pettus M Rogers DM Werle D Childs JR Leyendecker Long-term Outcomes After Percutaneous Radiofrequency Ablation for Renal Cell CarcinomaUrology201177613931397

24. Yu J, Zhang G, Liang P, Yu X ling, Cheng Z gang, Han Z yu, et al. Midterm results of percutaneous microwave ablation under ultrasound guidance versus retroperitoneal laparoscopic radial nephrectomy for small renal cell carcinoma. Abdom Imaging. 2015;40(8):3248-56.

J Yu G Zhang P Liang X ling Yu Z gang Cheng Z yu Han Midterm results of percutaneous microwave ablation under ultrasound guidance versus retroperitoneal laparoscopic radial nephrectomy for small renal cell carcinomaAbdom Imaging201540832483256

25. Gao Y, Liang P, Yu X, Yu J, Cheng Z, Han Z, et al. Microwave treatment of renal cell carcinoma adjacent to renal sinus. Eur. J. Radiol. 2016;85(11):2083-9.

Y Gao P Liang X Yu J Yu Z Cheng Z Han Microwave treatment of renal cell carcinoma adjacent to renal sinusEur. J. Radiol2016851120832089

26. Tanagho YS, Bhayani SB, Kim EH, Figenshau RS. Renal Cryoablation Versus Robot-Assisted Partial Nephrectomy: Washington University Long-Term Experience. J. Endourol. 2013;27(12):1477-86.

YS Tanagho SB Bhayani EH Kim RS Figenshau Renal Cryoablation Versus Robot-Assisted Partial Nephrectomy: Washington University Long-Term Experience.J. Endourol2013271214771486

27. Breen DJ, Bryant TJ, Abbas A, Shepherd B, McGill N, Anderson JA, et al. Percutaneous cryoablation of renal tumours: Outcomes from 171 tumours in 147 patients. BJU International. 2013;112(6):758-65.

DJ Breen TJ Bryant A Abbas B Shepherd N McGill JA Anderson Percutaneous cryoablation of renal tumours: Outcomes from 171 tumours in 147 patientsBJU International20131126758765

28. Haase VH. The VHL tumor suppressor: master regulator of HIF. Curr Pharm Des. 2009;15(33):3895-903.

VH Haase The VHL tumor suppressor: master regulator of HIF.Curr Pharm Des2009153338953903

29. Gossage L, Eisen T, Maher ER. VHL, the story of a tumour suppressor gene. Nat Rev Cancer. 2015;15(1):55-64.

L Gossage T Eisen ER. VHL Maher the story of a tumour suppressor geneNat Rev Cancer20151515564

30. Kim WY, Safran M, Buckley MRM, Ebert BL, Glickman J, Bosenberg M, et al. Failure to prolyl hydroxylate hypoxia-inducible factor alpha phenocopies VHL inactivation in vivo. EMBO J. 2006;25(19):4650-62.

WY Kim M Safran MRM Buckley BL Ebert J Glickman M Bosenberg Failure to prolyl hydroxylate hypoxia-inducible factor alpha phenocopies VHL inactivation in vivoEMBO J2006251946504662

31. Scheuermann TH, Tomchick DR, Machius M, Guo Y, Bruick RK, Gardner KH. Artificial ligand binding within the HIF2alpha PAS-B domain of the HIF2 transcription factor. Proc Natl Acad Sci U S A. 2009;106(2):450-5.

TH Scheuermann DR Tomchick M Machius Y Guo RK Bruick KH Gardner Artificial ligand binding within the HIF2alpha PAS-B domain of the HIF2 transcription factorProc Natl Acad Sci U S A20091062450455

32. Scheuermann TH, Li Q, Ma HW, Key J, Zhang L, Chen R, et al. Allosteric Inhibition of Hypoxia Inducible Factor-2 with Small Molecules. Nat Chem Biol. 2013;9(4):271-6.

TH Scheuermann Q Li HW Ma J Key L Zhang R Chen Allosteric Inhibition of Hypoxia Inducible Factor-2 with Small MoleculesNat Chem Biol201394271276

33. Rogers JL, Bayeh L, Scheuermann TH, Longgood J, Key J, Naidoo J, et al. Development of inhibitors of the PAS-B domain of the HIF-2a transcription factor. J Med Chem. 2013;56(4):1739-47.

JL Rogers L Bayeh TH Scheuermann J Longgood J Key J Naidoo Development of inhibitors of the PAS-B domain of the HIF-2a transcription factorJ Med Chem201356417391747

34. Jonasch E, McCutcheon IE, Waguespack SG, Wen S, Davis DW, Smith LA, et al. Pilot trial of sunitinib therapy in patients with von Hippel-Lindau disease. Ann Oncol. 2011;22(12):2661-6.

E Jonasch IE McCutcheon SG Waguespack S Wen DW Davis LA Smith Pilot trial of sunitinib therapy in patients with von Hippel-Lindau diseaseAnn Oncol2011221226612666

35. Roma A, Maruzzo M, Basso U, Brunello A, Zamarchi R, Bezzon E, et al. First-Line sunitinib in patients with renal cell carcinoma (RCC) in von Hippel-Lindau (VHL) disease: Clinical outcome and patterns of radiological response. Fam Cancer. 2015;14(2):309-16.

A Roma M Maruzzo U Basso A Brunello R Zamarchi E Bezzon First-Line sunitinib in patients with renal cell carcinoma (RCC) in von Hippel-Lindau (VHL) disease: Clinical outcome and patterns of radiological responseFam Cancer2015142309316

36. Pilié P, Hasanov E, Matin SF, Woodson AHH, Marcott VD, Bird S, et al. Pilot study of dovitinib in patients with von Hippel-Lindau disease. Oncotarget. 2018;9(34):23390-5.

P Pilié E Hasanov SF Matin AHH Woodson VD Marcott S Bird Pilot study of dovitinib in patients with von Hippel-Lindau diseaseOncotarget20189342339023395

37. Jonasch E, McCutcheon IE, Gombos DS, Ahrar K, Perrier ND, Liu D, et al. Pazopanib in patients with von Hippel-Lindau disease: A single-arm, single-centre, phase 2 trial. Lancet Oncol. 2018;19(10):1351-9.

E Jonasch IE McCutcheon DS Gombos K Ahrar ND Perrier D Liu Pazopanib in patients with von Hippel-Lindau disease: A single-arm, single-centre, phase 2 trialLancet Oncol2018191013511359

38. Jonasch E, Donskov F, Iliopoulos O, Rathmell WK, Narayan VK, Maughan BL, et al. Belzutifan for renal cell carcinoma in von Hippel-Lindau disease. NEJM. 2021;385(22):2036-46.

E Jonasch F Donskov O Iliopoulos WK Rathmell VK Narayan BL Maughan Belzutifan for renal cell carcinoma in von Hippel-Lindau diseaseNEJM20213852220362046

39. Fallah J, Brave MH, Weinstock C, Mehta GU, Bradford D, Gittleman H, et al. FDA approval summary: Belzutifan for von Hippel-Lindau disease-associated tumors. Clin Cancer Res. 2022;28(22):4843-8.

J Fallah MH Brave C Weinstock GU Mehta D Bradford H Gittleman FDA approval summary: Belzutifan for von Hippel-Lindau disease-associated tumors.Clin Cancer Res2022282248434848

40. Shepherd STC, Drake WM, Turajlic S. The road to systemic therapy in von Hippel-Lindau (VHL) disease: Are we there yet? Eur J Cancer. 2023;182:15-22.

STC Shepherd WM Drake S Turajlic The road to systemic therapy in von Hippel-Lindau (VHL) disease: Are we there yet?Eur J Cancer20231821522

How to cite: Verónica Hurtado Hurtado, Cristina Cabrera Mañay, Patricia Tamayo Aguilar. Pharmacological Treatment of neoplasms associated with Von Hippel-Lindau disease. A literature review. Oncología (Ecuador). 2024;34(3): 109-120. https://doi.org/10.33821/765

6. Administrative information

6.1 Source of research support The study was financed with each investigator's own resources.

6.3.2 Author contributions

1. Conceptualization: Verónica Hurtado Hurtado, Patricia Tamayo Aguilar.

2. Data curation: Verónica Hurtado Hurtado, Patricia Tamayo Aguilar, Cristina Cabrera Mañay.

3. Formal analysis: Verónica Hurtado Hurtado, Patricia Tamayo Aguilar, Cristina Cabrera Mañay.

4. Research funding search: Verónica Hurtado Hurtado, Patricia Tamayo Aguilar, Cristina Cabrera Mañay.

5. Research: Verónica Hurtado Hurtado, Cristina Cabrera Mañay.

6. Methodology: Verónica Hurtado Hurtado, Cristina Cabrera Mañay.

7. Project management: Verónica Hurtado Hurtado

8. Resources: Verónica Hurtado Hurtado, Patricia Tamayo Aguilar, Cristina Cabrera Mañay

9. Software: Verónica Hurtado Hurtado, Patricia Tamayo Aguilar, Cristina Cabrera Mañay

10. Supervision: Verónica Hurtado Hurtado, Patricia Tamayo Aguilar, Cristina Cabrera Mañay

11. Validation: Verónica Hurtado Hurtado, Patricia Tamayo Aguilar.

12. Visualization:Verónica Hurtado Hurtado, Patricia Tamayo Aguilar, Cristina Cabrera Mañay

13. Writing - Draft: Verónica Hurtado Hurtado.

14. Edited and reviewed by: Verónica Hurtado Hurtado, Cristina Cabrera Mañay.

7. ABBREVIATIONS

VHL: Von Hippel-Lindau.

pVHL: Von Hippel-Lindau protein.

TKI: Tyrosine kinase inhibitor.

HB: Hemangioblastoma.

CNS: Central nervous system.

MRI: Magnetic resonance imaging.

RCC: Renal cell cancer.

ccRCC: Clear cell renal cell carcinoma.

FDA: Food and Drug Administration.

PCC:Pheochromocytoma.

pNET: Pancreatic neuroendocrine tumor.

HIF-α:Hypoxia-inducible factor alpha.

VEGF: Vascular endothelial growth factor.

TGFß: Transforming growth factor beta.

PDGF: Platelet-derived growth factor.

FGF: Fibroblast-derived growth factor.

1. Introducción

La enfermedad de von Hippel-Lindau (VHL) es un síndrome autosómico dominante causado por mutaciones en el gen de VHL, un gen supresor de tumores que se encuentra en el cromosoma 3p25-26. Fue secuenciado en 1988 y clonado en 1993, y codifica la proteína VHL (pVHL) [1,2]. Alrededor del 20 % de los pacientes no tienen antecedentes familiares y presentan una mutación de novo [3]. La incidencia es de 1/35 000 a 1/45 500 personas [4,5]. Las manifestaciones clínicas de la enfermedad son hemangioblastomas (HB) del sistema nervioso central (SNC): 60-80 % [6]; HB de retina: 49-62 % [7]; tumores del saco endolinfático: 6-15 % [8,9]; carcinoma de células renales o quistes renales: 30-70 % [7]; feocromocitomas (PCC): 10-20 % [7]; tumores neuroendocrinos pancreáticos (pNET) o quistes pancreáticos: 35-70 % [8]; y cistadenomas epididimarios: 25-60 % [7].

En 1894, Treacher Collins, un oftalmólogo británico, fue el primero en observar varias lesiones en forma de plexo de vasos sanguíneos en la retina de dos hermanos y concluyó que se trataba de una enfermedad nueva, hereditaria, y la denominó nevus capilar [10]. Posteriormente, en 1904, von Hippel informó eventos retinianos en dos pacientes, con progresión a múltiples lesiones en uno de ellos y bautizó la enfermedad como angiomatosis retinae [ 11,12]. En 1926, el patólogo Arvid Lindau describió en su monografía los componentes retiniano, cerebral y visceral de esta enfermedad, para lo cual recopiló la información de 40 casos, que Harvey Cushing denominó enfermedad de Lindau [10,13].

El diagnóstico se realiza cuando el paciente es portador de la variante genética y tiene una o más manifestaciones clínicas de la enfermedad; en personas con al menos una manifestación clínica y que tengan un familiar en primer grado portador de la mutación; además, se sugiere confirmación genética en pacientes sin antecedentes familiares y que tengan mínimo dos tipos de tumores asociados a la enfermedad, en los que uno sea un HB [14].

A pesar de que la mayoría de los tumores se manifiestan en la edad adulta, existen algunos que pueden desarrollarse antes, como el angioma retiniano, el feocromocitoma y el carcinoma de células renales. Por lo tanto, se recomienda vigilancia clínica/neurológica y de retina anual desde el nacimiento y de por vida, y estudios de imagen del abdomen y del SNC cada dos años, desde los 15 años, con una resonancia magnética (RM) inicial del SNC a los 10 años de edad [14,15]. Se estima que la enfermedad de VHL se encuentra en un tercio de los pacientes con HB del SNC en más del 50 % de los angiomas de retina; en el 1 % de cáncer de células renales (RCC); en el 50 % de los feocromocitomas familiares y en el 11 % de los feocromocitomas aparentemente esporádicos [3,16,17].

El carcinoma de células renales se presenta hasta en el 70 % de los pacientes con enfermedad de VHL; en estos casos se recomienda la cirugía conservadora de nefronas cuando el diámetro del tumor es >3,0 cm, por el riesgo de metástasis, y cuando se evidencia un crecimiento tumoral acelerado [18,19]. Esto último resulta en una tasa de supervivencia libre de recurrencia del 76 % a los 5 años y del 20 % a los 8 años [20]. En un estudio retrospectivo, 181 pacientes con tumores renales asociados a la enfermedad de VHL fueron divididos en dos grupos. El grupo 1 (108 pacientes) presentó tumores de tamaño menor a 3 cm, la media de seguimiento fue de 58 meses y cuando el tumor alcanzó los 3 cm se recomendó la cirugía; en este grupo no se desarrolló enfermedad metastásica. El grupo 2 (73 pacientes) presentó un diámetro tumoral mayor a 3 cm. La media de seguimiento fue de 72.9 meses y se presentó metástasis en el 27,4 % de los pacientes. Finalmente, se concluyó que a mayor tamaño tumoral mayor riesgo de metástasis (18).

En cuanto a la velocidad de crecimiento tumoral, se evaluaron retrospectivamente 41 pacientes con carcinoma renal de células claras (ccRCC), la cinética de crecimiento tumoral osciló entre 0,242,74 cm/año, con una media de 0,287 cm/año; los pacientes presentaron gran variación en las tasas de crecimiento: el 27,5 % tuvo tumores de crecimiento lento; el 44,1%, tumores de crecimiento moderado y el 28,4 %, tumores de crecimiento rápido [21].

Durante muchos años, las neoplasias asociadas a la enfermedad de VHL fueron tratadas mediante resección quirúrgica o ablación con el objetivo de reducir el riesgo de enfermedad metastásica y controlar las secuelas locales o sistémicas [20,22-27]. Una alternativa sistémica eficaz podría reducir la carga quirúrgica y representa un nuevo enfoque para el tratamiento oncológico.

2. Genética y biología molecular de la enfermedad de VHL

La proteína VHL desempeña un papel clave en la detección del oxígeno celular, en condiciones de normoxia se dirige al factor inducible por hipoxia alfa (HIF-α) para su degradación proteasomal. En evidencia de hipoxia, el HIF- α se acumula, y esto conduce a la sobreproducción del factor de crecimiento del endotelio vascular (VEGF), del factor de crecimiento transformador beta (TGFß), del factor de crecimiento derivado de plaquetas (PDGF), del transportador de glucosa 1 (GLUT-1) y de la eritropoyetina (EPO), lo que promueve la angiogénesis, la diferenciación, la migración y la proliferación celular. La vía HIF- α presenta dos isoformas: la HIF-1 α y la HIF-2α, que desempeñan papeles distintos en respuesta a la hipoxia [28,29].

En la enfermedad de VHL, un alelo del gen de VHL está mutado en la línea germinal y el segundo alelo puede perderse somáticamente, por lo general, a través de la pérdida del cromosoma 3p. La pérdida posterior de la pVHL hace que el HIF- α se acumule en ausencia de hipoxia (lo que se conoce como "pseudohipoxia"), y que resulte en la activación de los objetivos del HIF en sentido descendente y la tumorogénesis de los tejidos afectados [30].

Durante una investigación se demostró que la unión de moléculas pequeñas a un bolsillo interno en HIF-2 α podía inhibir alostéricamente la interacción proteína-proteína entre el HIF-2 α y el ácido ribonucleico transcripcional (ARNT), lo que llevaría a la inhibición de la actividad transcripcional, y detendría los procesos de tumorogénensis [31-33].

3. Materiales y métodos

3.1 Objetivo primario

Establecer el nivel de eficacia de los diferentes fármacos del estudio en las neoplasias asociadas con la enfermedad de VHL.

3.2 Objetivos secundarios

Determinar el tipo de toxicidad farmacológica que llevó al abandono del tratamiento y describir cuáles fueron los tumores más sensibles a los fármacos del estudio.

3.3 Diseño del estudio

Se realizó una revisión sistemática descriptiva, observacional, con un enfoque cualitativo.

3.4 Bases de datos y terminología de la búsqueda

Se efectuó una búsqueda electrónica en las bases de datos del Registro Cochrane Central de Ensayos Controlados (CENTRAL Central), en PUBMED y en SciELO. La búsqueda electrónica, efectuada hasta el 31 de julio del 2024 acerca del tratamiento sistémico en las neoplasias asociadas con la enfermedad de VHL, se efectuó en tres bases de datos y se limitó con los operadores booleanos, términos MESCH y texto libre. En PubMed la ecuación de búsqueda fue (((clinical trial) OR (pilot study)) OR (drug therapy)) AND ("von Hippel-Lindau" [Title]); se encontraron 148 artículos médicos, de los cuales cinco cumplieron los criterios de selección para formar parte del estudio. En CENTRAL la ecuación de búsqueda fue "von Hippel Lindau Disease":ti,ab,kw AND Therapy; se encontraron 14 artículos y se seleccionaron cuatro. En la base de datos SciELO, se utilizó la ecuación ((ab:("von hippel Lindau"))) AND (therapy) y se encontraron tres artículos, pero ninguno cumplió los criterios de selección para ser parte del estudio. Se intentó realizar una búsqueda en Scopus, pero no se tuvo acceso libre a los artículos médicos.

3.5 Criterios de inclusión

Se incluyeron estudios clínicos cuya muestra de pacientes presentó el diagnóstico de enfermedad de VHL, con confirmación genética o con características clínicas de la enfermedad, pero con antecedentes familiares. Ensayos clínicos en humanos. Los participantes de los estudios debían tener más de 18 años. Estudios que se hubieran publicado hasta el 31 de julio del 2024. Artículos con acceso a texto completo.

3.6 Criterios de exclusión

Se excluyeron revisiones, estudios de caso único, libros o manuales. Estudios en pacientes pediátricos. Estudios en animales. Estudios con metástasis cerebrales sintomáticas. Ensayos clínicos con tumores sólidos no asociados con la enfermedad de VHL. Investigaciones cuyos pacientes recibieron tratamientos quirúrgicos, radioterapia, radiocirugía o ablación por radiofrecuencia. Aquellos estudios dirigidos únicamente al tratamiento de HB o hemangiomas de retina asociados a la enfermedad de VHL.

3.7 Selección de artículos

Se escogieron los estudios clínicos en los que se evaluó la efectividad y la toxicidad de un medicamento en una muestra de pacientes con tumores asociados con la enfermedad de VHL. La información se seleccionó por título y resumen en bases de datos electrónicas; después, los artículos se descargaron a texto completo, se leyeron y, por último, se escogieron todos los que incluían ensayos clínicos con tratamiento sistémico para las neoplasias asociadas con la enfermedad de VHL. Los datos extraídos se depositaron en una tabla y se analizó la calidad metodológica. Se valoró la heterogeneidad de esos estudios. No hubo restricciones por idioma o estado de publicación. Luego de su lectura en profundidad, se seleccionaron cinco estudios para la revisión, de los cuales cuatro son estudios prospectivos y uno es retrospectivo (Figura 1).

Figura 1

Diagrama de flujo PRISMA 2020

Fuente: Elaboración propia con base en el flujograma PRISMA 2020

4. Resultados y discusión

En la tabla 1 se muestran las características de los cuatro estudios prospectivos y el artículo retrospectivo, con una muestra pequeña en cada estudio.

Actualmente, la mayoría de pacientes con neoplasias asociadas con la enfermedad de VHL se somete a procedimientos quirúrgicos repetitivos, lo que ha conllevado secuelas neurológicas e insuficiencia renal o pancreática, con deterioro de la calidad de vida de los pacientes. Frente a esto, se han realizado estudios clínicos con terapia target, dirigida al VGFR, FGFR y al HIF-2α, que han arrojado resultados alentadores de eficacia y seguridad.

Tabla 1

Características de los estudios

Autor	Diseño del estudio	N.° de pacientes. Manifestaciones de la enfermedad de VHL	Criterios de valoración	Mediana de edad en años.	Metodología (intervencióndosis)	Mediana de seguimiento	Respuestas según RECIST	Mediana de tiempo hasta la respuesta RECIST	Eventos adversos	Observacione
Jonasch E et al., 2011 [34]	Estudio prospectivo de fase II, abierto y de un solo brazo.	N = 15 6 interrumpieron el tratamiento 12: CCR. 11: Quistes renales. 11: HB del SNC. 9: Hemangiomas de retina. 7: Quistes pancreáticos. 7: Tumores neuroendocrinos del páncreas. 3: Lesiones suprarrenales. 2:Tumor del saco endolinfático. 1: Cistoadenoma del epidídimo. N = 14 n.° de lesiones en el estudio	Objetivo principal: seguridad. Objetivo secundario: eficacia respuestas completas (RC) + respuestas parciales (RP).	36 (22-57)	Sunitinib 50mg/ día durante 28 días, seguidos de 14 días de descanso, por 4 ciclos, con posibilidad de reducción de la dosis a 37,5 o 25 mg por toxicidad.	48 semanas	El 33 % de RCC respondieron parcialmente frente a ninguno de los HB (p = 0,014). HB: 91 % enfermedad estable. Las demás lesiones presentaron estabilidad.		Fatiga, síndrome mano-pie, náusea, neutropenia grado 3.	A las 48 semanas el RCC y los tumores neuroendocrinos habían vuelto a crecer, hasta alcanzar medidas cercanas a las iniciales, pero no mayores.
Roma A et al., 2015 [35]	Estudio retrospectivo.	11: HB del cerebelo. 11: Quistes pancreáticos. 9: Quistes renales. 8: HB espinales. 7: Angiomas de retina. 3: Tumores neuroendocrinos del páncreas. 3: Quistes del epidídimo. 2: Feocromocitoma. 1: HB supratentorial. 1: Adenoma adrenal.	Objetivo principal: supervivencia libre de progresión (SLP). Objetivos secundarios: respuesta radiológica, toxicidad y supervivencia global (SG).	48 (27-71)	Sunitinib 50mg/ día durante 28 días, seguidos de 14 días de descanso, con posibilidad de reducción de la dosis a 37,5 o 25 mg por toxicidad.	39.4 meses	RP: 64,3 % de pacientes. Enfermedad estable: 35,7 % SLP: 85,7 % el primer año. 71,4 % el segundo año. Con excepción de los HB, hubo respuesta en todas las lesiones.		Mucositis, síndrome de mano pie, astenia, hipertensión, hipotiroidismo.	Los pacientes recibieron una media de 19,5 ciclos, el tratamiento fue continuado hasta la respuesta máxima, progresión, toxicidad inaceptable, o rechazo del paciente.
Pilié P et al., 2018 [36]	Estudio prospectivo de fase 2, de un solo centro, abierto y de un solo brazo.	N = 6 3 interrumpieron el tratamiento 5: HB en cerebelo. 4: HB del tronco encefálico. 3: HB retinianos. 2: RCC. 2: Quistes pancreáticos. N = 31 7 interrumpieron el tratamiento	Objetivo principal: seguridad. Objetivos secundario: eficacia.	44 (18-61)	Dovitinib 500 mg/ día en un ciclo de 4 semanas con un esquema de 5 días de tratamiento y 2 días de descanso, por 6 ciclos.		No se evidenció respuesta RECIST. Los HB presentaron estabilidad.		Sarpullido, diarrea, fatiga	El estudio se suspendió por toxicidad.
Jonasch E et al., 2018 [37]	Estudio prospectivo de fase 2, de un solo brazo.	23: Lesiones en SNC. 22: Lesiones en riñón. 9: Lesiones en páncreas. 3: Lesiones en ojos. 1:Lesiones en suprarrenal.	Tasa de respuesta objetiva (TRO) y seguridad.	38 (32- 42).	Pazopanib 800 mg/día, con una reducción de la dosis en incrementos de 200 mg permitida si los pacientes presentaban toxicidad de grado 3 o mayor. Esto durante 24 semanas	12 meses	RP: 42 %. Enfermedad estable: 58 %. TRO por órgano: RCC: 52 %. Lesiones pancreáticas: 53 %. HB del SNC: 4 %.	RCC: 3 meses. HB: 6 meses. Lesiones pancreáticas: 6 meses	Fatiga, diarrea o transaminitis.	La mayoría de los pacientes decidieron continuar con el tratamiento después de 24 semanas.
Jonasch E et al., 2021 [38]	Estudio prospectivo de fase 2, abierto y de un solo brazo.	N = 61 7 interrumpieron el tratamiento. Todos los pacientes tenían RCC y lesiones pancreáticas. 22:Tumores neuroendocrinos del páncreas. 50: HB del SNC. 12: HB de retina: 12	Objetivo principal: respuesta objetiva. Objetivos secundarios: duración de la respuesta, el tiempo hasta la respuesta y la supervivencia libre de progresión en RCC, otros criterios fueron la eficacia en carcinomas no renales asociados con la enfermedad de VHL y la seguridad del belzutifan.	41 (19-66),	Belzutifan 120 mg/día.	21.8 meses	TRO por órgano: RCC: 49 %. Tumores neuroendocrinos del páncreas: 91 %. HB del SNC: 30 % La mediana de duración de respuesta no fue alcanzada	RCC: 8.2 meses. Tumores neuroendocrinos pancreáticos: 5.5 meses. HB del SNC: 3.2 meses	Anemia grado 1 y 2 (90 %), Fatiga grado 1 y 2 (66 %)	54 Pacientes (89 %) seguían recibiendo tratamiento con belzutifan a la fecha de corte de los datos. Antes del inicio del belzutifan, los pacientes se habían realizado 327 procedimientos (cirugía, ablación por radiofrecuencia), de los cuales 64 en los 2,5 años anteriores al inicio del estudio, y solo fueron necesarias tres cirugías durante los 22 meses del belzutifan.

[i]VHL: von Hippel-Lindau; CCR: carcinoma de células renales; HB: hemangioblastoma; SNC: sistema nervioso central; RCC: carcinoma de células renales; SLP: supervivencia libre de progresión; RP: respuesta parcial; TRO: Tasa de respuesta objetiva; RECIST: criterios de evaluación de respuesta en tumores sólidos.

Los resultados del estudio de Jonasch et al., 2011 [34] muestran que los RCC y los NET pancreáticos habían vuelto a crecer luego de 48 semanas, después de máximo cuatro ciclos de tratamiento; mientras que la administración prolongada de sunitinib, según el estudio de Roma A, publicado en el años 2015, mantuvo respuestas, según los criterios de evaluación de respuesta en tumores sólidos (RECIST), prolongadas en la mayoría de pacientes, lo que sugirió nuevos estudios en el hallazgo de dosis óptimas para tratamientos prolongados, debido a los eventos adversos que pueden producirse y que llevan al abandono del tratamiento [34,35].

En los estudios con sunitinib, un inhibidor del receptor del VEGF, se encontró una nula respuesta de los HB a este medicamento, lo que tendría relación con el análisis de muestras del Banco de Tejidos del MD Anderson de la Universidad de Texas, donde se observó una baja expresión del receptor 2 del VEGF en el HB en relación con el RCC (p = 0,003), mientras que los niveles del sustrato 2 del receptor del factor de crecimiento de fibroblastos (FGF) fue superior en los HB (p = 0,003). Esto plantea la hipótesis de que el tratamiento con bloqueadores del receptor del FGF puede beneficiar a los pacientes con HB [34].

No está claro por qué las neoplasias derivadas de VHL responden de manera diferente a la terapia. El sunitinib parece ser una opción de tratamiento más apropiada para el CCR relacionado con VHL que para otras lesiones asociadas con VHL; sin embargo, su toxicidad ha sido un factor limitante de relevancia para tratamientos prolongados [34,35].

El objetivo final de la terapia sistémica es disminuir la cantidad de intervenciones quirúrgicas en pacientes con enfermedad de VHL, manipulando el mecanismo molecular subyacente que afecta las manifestaciones clínicas [30,32,33].

A partir del análisis de los estudios incluidos en la revisión, se observa que la inhibición del HIF-2α ofrece un mejor perfil de seguridad y eficacia que los agentes antiangiogénicos sunitinib y pazopanib. El 13 de agosto del 2021, la Food and Drug Administration (FDA) aprobó el belzutifan para pacientes con enfermedad de VHL que hayan desarrollado un carcinoma renal de células claras, HB del sistema nervioso central o tumores neuroendocrinos del páncreas asociados con la enfermedad [39].

Los resultados del ensayo clínico de belzutifan sugieren que este podría servir como tratamiento alternativo o un complemento al tratamiento quirúrgico en pacientes con enfermedad de VHL, pues retrasa o elimina el requerimiento de cirugías que se asocian con complicaciones importantes como secuelas neurológicas o insuficiencia renal o pancreática, además de disminuir la morbilidad quirúrgica y romper el ciclo de cirugías interminables [38,40].

Reportar la respuesta en lesiones individuales no es un mecanismo común para informar los resultados de un estudio clínico; sin embargo, en individuos con enfermedad de VHL, cada manifestación clínica es un desafío médico y quirúrgico independiente, y un efecto farmacológico en cualquier lesión puede reducir la necesidad de intervención quirúrgica.

Entre las limitaciones de la revisión para extrapolar los resultados a la población general, se encuentra el número limitado de estudios, la heterogeneidad de las muestras y el bajo número de pacientes por cada estudio. No obstante, hay que tener en cuenta que aún queda un amplio campo por explorar. Los estudios analizados sugieren la investigación de muestras histopatológicas asociadas a la enfermedad de VHL para determinar las diferencias moleculares de los tejidos afectados y, posteriormente, investigar terapias target.

5. Conclusiones

El hallazgo de mutaciones en pacientes con enfermedad de VHL demanda vigilancia continua y un enfoque terapéutico multidisciplinario. Las intervenciones quirúrgicas repetidas causan secuelas físicas y psicológicas graves. El manejo sistémico busca prevenir procedimientos invasivos y mejorar la calidad de vida, especialmente en casos de neoplasias asociadas.

La inhibición de HIF-2α ha mostrado un mejor perfil de seguridad y eficacia en comparación con los agentes antiangiogénicos tradicionales, lo que minimiza eventos adversos graves. Desde su aprobación por la FDA en el 2021, el belzutifan ha revolucionado el tratamiento del carcinoma renal y otras neoplasias asociadas a VHL, pues detiene o revierte el crecimiento tumoral y reduce la necesidad de cirugía y el riesgo de metástasis.

Pharmacological treatment of neoplasms associated with Von Hippel-Lindau disease. A literature review

ABSTRACT

Background:

Objective:

Search methods:

Selection criteria:

Data collection and analysis:

Results:

Conclusions:

Keywords: