Survival in patients with stage IV breast cancer with systemic and surgical management

Article / Artículo

https://doi.org/10.33821/737


[0000-0001-5679-6763] Fernanda Bravo[1]

Elsa Vásquez 0000-0002-0665-5310[2]

[0009-0003-6034-0146] Arnon Oviedo[3]

[0000-0002-7757-0912] Fernando Herazo[4]

Javier Cuello 0000-0001-9741-5322[5]


[1] Mastologist, Hospital Universitario San José, Popayán, Cauca. https://orcid.org/0000-0001-5679-6763

[2] Master in Epidemiology, PhD CSO - Departamento de investigación de Universidad CES, Medellín, Colombia. https://orcid.org/0000-0002-0665-5310

[3] Mastologist, Clínica Nuevo Milenium, Tegucigalpa , Honduras.

[4] Breast and Soft Tissue Tumor Surgeon, Fundación Colombiana de Cancerología Clínica Vida, Medellín, Colombia. https://orcid.org/0000-0002-7757-0912

[5] Clinical Oncologist, Departamento de Oncología Clínica de Fundación Colombiana de Cancerología Clínica Vida, Medellín, Colombia. https://orcid.org/0000-0001-9741-5322


Author notes:

Correspondence to: [Corresponding author:] Fernanda Bravo, ferxi34@unicauca.edu.co

Date received: 22/2/2024

Date accepted: 18/3/2024

Abstract

Introduction:

Systemic therapy is the standard treatment in patients with metastatic breast cancer at debut. However, combined therapy (systemic therapy plus local/locoregional surgery) is under investigation to determine if it offers additional benefit on oncologic outcomes. Randomized clinical trials (RCTs) have yielded contradictory reports regarding overall survival (OS), while retrospective studies show a favorable impact. This investigation aims to describe the OS and progression-free survival (PFS) of patients with metastatic breast cancer at debut, treated with systemic therapy only or combined therapy.

Materials and method:

A retrospective cohort study of patients with metastatic breast cancer at the debut treated in a specialized cancer care center in Colombia. Two groups were evaluated: EST vs CT, i.e., systemic therapy and breast surgery, respectively. The primary outcomes were PFS and OS, calculated using Kaplan-Meier survival functions and adjusted for confounding variables with Cox models.

Results:

174 patients received EST, and 88 patients received CT. Median follow-up was 58.38 months; PFS was 38.56 months in the EST group vs 72.25 months in the CT group. OS was 42.4 months (95% CI 33.23-51.56) in the EST group vs. 82.33 (95% CI 62.1-102.55) in the CT group; both results were statistically significant for the surgical group.

Conclusion:

In patients with metastatic breast carcinoma at debut, OS and PFS were better in those treated with CT than in those managed with EST.

Keywords:

Breast neoplasms, surgery, survival, therapeutics

1. Introduction

It is estimated that 3-8% of patients diagnosed with breast cancer may be diagnosed with metastatic disease [1]. The standard treatment for these cases is systemic therapy with significantly improved OS and PFS, especially in patients with positive hormone receptors and/or HER2 [2,3].

Surgery has been conceived as a therapeutic approach aimed at relieving symptoms and preventing complications associated with the local progression of the disease [3]. However, it has also been suggested that it has a beneficial effect in prolonging patient OS through various mechanisms such as reduction of tumor load, elimination of cancer stem cells, reversal of tumor-induced immunosuppression, reduction in clonal heterogeneity, discontinuation of primary tumor self-seeding, interruption of multidirectional tumor cell movement between primary and distant tumor sites, and decrease in tumor promoter activities mediated by cancer stem cells [4].

As a result, the combined use of systemic therapy and surgical management in patients with stage IV breast cancer has been investigated. RCTs report contradictory results in terms of OS for those receiving both therapies [3,5-7], while retrospective studies, resulting from real-life experiences, show an improvement in this parameter [3,8-12]. It provides relevant evidence in therapeutic decision-making.

Our research aims to describe the OS and PFS of patients with early-stage IV breast cancer, who received CT and EST at a specialized cancer care center in Medellín - Colombia.

2. Methods

An observational retrospective cohort study was carried out using information from Fundación Colombiana de Cancerología Clínica Vida (FCCCV) database in Medellín, between 2013 and 2021. Data collection was carried out from 1 October 2022 to 15 January 2023. Data of individuals who met the inclusion criteria were recorded, so the sample corresponded to the total number of patients.

2.1. Patients

The inclusion criteria were: 1) Patients over 18 years of age with infiltrating stage IV breast cancer at diagnosis; 2) Histological confirmation of primary disease; 3) Clinical or imaging confirmation for metastatic disease; 4) Management with systemic therapy only and/or local or regional surgery, considering any type of breast or axillary surgery. 270 patients met the criteria and were reviewed. Exclusion criteria were considered as follows: medical histories with more than 10% of the data lost, stage IV disease by progression, pregnancy, lactation, metachronous breast cancer, and breast cancer as second primary.

2.2. Variables

The primary result was OS calculated from the start of treatment to the last follow-up or death from any cause. PFS was a secondary outcome calculated from the start of treatment to the date of last follow-up or at which progress was documented.

Variables were evaluated in two groups of patients: exclusive systemic therapy and combined therapy (systemic treatment plus breast and/or axillary surgery). Characteristics of individuals at the time of diagnosis were collected in both groups: age, menopausal status, and body mass index (BMI). The characteristics of the tumor were also recorded: histological type and grade molecular subtype, tumor size, clinical and pathological classification of regional nodules according to TNM classification [13], site and number of metastases, date, and site of first progression.

The date of diagnosis was the one described in the first study that documented the disease remotely; if this information was not available, the date of the biopsy report; and, if none of the previous were available, the data provided in the institution's database. The date of progression of the disease for the first study was recorded. Finally, the cutoff date for assessing the OS was 8 January 2023 via the Adres platform (www.adres.gov.co/consulte-su-ep).

2.3. Statistical methods

A univariate analysis was carried out to characterize the study population. In the case of quantitative variables, the Kolmogorov-Smirnov normality test was applied to determine whether they presented averages or medians. Qualitative variables were determined using absolute and relative frequencies. Median survival was calculated using the Kaplan Meier curve.

For bivariate analysis, survival associations with each factor were calculated independently; for qualitative variables, chi square of independence; for quantitative variables, student’s t-test or Mann-Whitney U test (quantitative - qualitative). The differences in covariable survival were calculated using the Logrank test.

A multivariate analysis was performed to measure the association between covariables and the event occurrence time using a Cox regression. A p value less than 0.05 was considered statistically significant.

As a sensitivity analysis of the possible effect of confounding by indication, a Propensity Score analysis was performed using a logistic regression model, estimating the expected effect throughout the sample. The probability difference is presented with its respective confidence interval.

All analyses were carried out by the STATA software version 16.1.

3. Results

A total of 270 patients met the inclusion criteria, eight cases with unknown start date were excluded, thus obtaining a final group of 262 patients: 174 receiving EST, and 88 receiving CT.

Table 1

Demographic characteristics

Characteristic Systemic treatment (N = 174) Systemic + surgical treatment (N = 88) P
Age, average ± Standard deviation 56.6 (13,4) 56.3 (14) 0.17
Menopausal status
Premenopausal 48 (27.6) 26 (29.5) 0.77
Postmenopausal 122 (70.1) 61 (69.3)
Unknown 4 (2.3) 1 (1.1)
Body mass index
Low weight:<18.5 18 (10.3) 6 (6.8) 0.19
Normal: 18.5 - 24.9 74 (42.5) 27 (30.7)
Overweight25 - 29.9 45 (25.9) 29 (33)
Obesity: > 30 17 (9.8) 14 (15.9)
Unknown 20 (11.5) 12 (13.6)

Characteristics of the disease are presented in Table 2. CT patients showed significantly more oligometastases and inflammatory tumors, while EST patients had significantly higher bone, pleural, liver metastases, and T4b tumors. The other characteristics were balanced.

Table 2

Characteristics of the disease

Characteristics Systemic treatment (N = 174) Systemic + surgical treatment (N = 88) P
Laterality
Unilateral 165 (94.8) 83 (94.3) 0.53
Bilateral 9 (5.2) 5 (5.7)
Histological type
Infiltrating ductal carcinoma 144 (82.8) 81 (92) 0.26
Infiltrating lobular carcinoma 13 (7.5) 5 (5.7)
Mixed 2 (1.1) 0
Other 5 (2.9) 0
Occult carcinoma 3 (1.7) 0
Unknown 7 (4) 2 (2.3)
Histological grade
1 17 (9.8) 8 (9.1) 0.15
2 73 (42) 32 (36.4)
3 65 (37.4) 35 (39.8)
Occult carcinoma 6 (3.4) 0
Unknown 13 (7.5) 13 (14.8)
ER status
Positive 131 (75.3) 60 (68.2) 0.45
Negative 42 (24.1) 27 (30.7)
Unknown 1 (0.6) 1 (1.1)
PR status
Positive 108 (62.1) 50 (56.8) 0.7
Negative 64 (36.8) 37 (42)
Unknown 2 (1.1) 1 (1.1)
Her 2 status
Positive 34 (19.5) 19 (21.6) 0.82
Negative 138 (79.3) 68 (77.3)
Equivocal, not FISH 1 (0.6) 0
Unknown 1 (0.6) 1 (1.1)
Ki 67, median + IQR 36.4 + 22 38.7 + 25.3 0.70
Subtype IHC
Luminal A 30 (17.2) 15 (17) 0.16
Luminal B 85 (48.9) 31 (35.2)
Triple negative 25 (14.4) 20 (22.7)
Luminal-HER2 18 (10.3) 13 (14.8)
HER2 positive 16 (9.2) 8 (9.1)
Unknown 0 1 (1.1)
Number of metastases
<4 18 (10.3) 32 (36.4) <0.001
>4 155 (89.1) 54 (61.4)
Unknown 1 (0.6) 2 (2.3)
Metastatic site
Bone 123 (70.7) 51 (58) 0.02
No 51 (29.3) 37 (42)
Lung 59 (33.9) 27 (30.7) 0.35
No 115 (66.1) 61 (69.3)
Liver 39 (22.4) 6 (6.8) 0.001
No 135 (77.6) 82 (93.2)
NCS 6 (3.4) 2 (2.3) 0.46
No 168 (96.6) 86 (97.7)
Distance 49 (28.2) 22 (25) 0.34
No 125 (71.8) 66 (75)
Pleural 19 (10.9) 4 (4.5) 0.06
No 155 (89.1) 84 (95.5)
Other 19 (10.9) 3 (13.6) 0.02
No 155 (89.1) 865 (96.6)
Tumor size
T1 4 (2.3) 2 (2.3) 0.02
T2 32 (18.4) 14 (15.9)
T3 19 (10.9) 13 (14.8)
T4a 2 (1.1) 5 (5.7)
T4b 80 (46) 34 (38.6)
T4C 5 (2.9) 3 (3.4)
T4d 17 (9.8) 17 (19.3)
TX 9 (5.2) 0
Unknown 6 (3.4) 0
Focality      
Unifocal 157 (90.2) 81 (92) 0.17
Multifocal 7 (4) 3 (3.4)
Multicentric 3 (1.7) 2 (2.3)
Multifocal and multicentric 0 2 (2.3)
Occult 5 (2.9) 0
Unknown 2 (1.1) 0
Clinical N
N1 58 (33.3) 29 (33.3) 0.16
N2 58 (33.3) 28 (31.8)
N3 29 (16.7) 24 (27.3)
N0 14 (8) 6 (6.8)
Nx 8 (4.6) 0
Unknown 7 (4.1) 1 (1.1)

When evaluating the treatment characteristics, significant differences between groups were found in almost all the variables. Thus, CT patients presented significantly higher requirements for cytotoxic therapy, polychemotherapy, and the use of Anthracycline drugs with taxans. While patients with EST received significantly more endocrine therapy with aromatase inhibitors (AI) and the combination of AI with cyclin-dependent kinase inhibitor (CDKI). Radiation therapy was administered significantly more in the CT group. There were no differences between the groups regarding the use of anti-Her therapy and suppression of ovarian function. (Table 3).

Characteristics of surgical treatment are presented in Table 4.

Table 3

Characteristics of the treatment

Characteristics Systemic treatment (N = 174) Systemic + surgical treatment (N = 88) P
Cytotoxic therapy
Monochemotherapy 61 (35.1) 20 (22.7) 0.002
Polychemotherapy 70 (40.2) 56 (63.6)
No CT/do not accept 43 (24.7) 12 (13.6)
Chemotherapy drug
Taxans 53 (30.5) 13 (14.8) 0.001
Anthracyclines 14 (8) 2 (2.3)
Platinum 0 1 (1.1)
Capecitabine 1 (0.6) 1 (1.1)
Taxans and platinum 10 (5.7) 7 (8)
Taxans y Anthracyclines 38 (21.8) 40 (45.5)
Taxans and others 6 (3.4) 3 (3.4)
Antracyclic and others 2 (1.1) 1 (1.1)
Platinum and others 1 (0.6) 0
Taxans, anthracyclines and platinum 3 (1.7) 3 (3.4)
Others 3 (1.7) 6 (6.8)
Do not require 43 (24.7) 11 (12.5)
Endocrine Therapy
Tamoxifen 16 (9.2) 17 (19.3) 0.01
Aromatase inhibitor 60 (34.5) 26 (29.5)
Fulvestrant 4 (2.3) 5 (5.7)
Cycline and aromatase inhibitor 37 (21.3) 6 (6.8)
Cycline and fulvestrant inhibitor 2 (1.1) 0
Fulvestran anastrozole 1 (0.6) 0
Do not receive 11 (6.3) 4 (4.5)
Do not require 43 (24.7) 30 (34.1)
Suppression of ovarian function
Surgical 19 (10.9) 7 (8) 0.47
Medicine 6 (3.4) 6 (6.8)
Radiotherapy 3 (1.7) 3 (3.4)
Do not receive 8 (4.6) 2 (2.3)
Do not require 138 (79.3) 70 (79.5)
Anti HER2 Therapy
Trastuzumab 10 (5.7) 10 (11.4) 0.4
Pertuzumab 2 (1.1) 0
Tratuzumab + Pertuzumab 25 (14.4) 12 (13.6)
Do not receive 1 (0.6) 0
Do not require 136 (78.2) 66 (75)
Locoregional radiotherapy
Breast 7 (4) 2 (2.3) <0.001
Breast and locoregional nodules 5 (2.9) 6 (6.8)
Rib cage 0 8 (9.1)
Rib cage and y locoregional nodules 0 9 (10.2)
Axial 1 (0.6) 1 (1.1)
Do not receive 156 (89.7) 35 (39.8)
Unknown 5 (2.9) 27 (30.7)
Radiotherapy to metastasis
Yes 70 (40.2) 21 (23.9) 0.04
No 102 (58.6) 67 (76.1)
Unknown 2 (1.2) 0

Table 4

Surgical and systemic treatment characteristics

Characteristics Systemic + surgical treatment (N = 88)
Average N positive by pathology 5.3 + 6.2
First management
Systemic 78 (88.6)
Surgical 10 (11.4)
Cause of surgery
Hygienic 24 (27.3)
Systemic but non-local response, albeit stable 21 (23.9)
Complete clinical response 11 (12.5)
No systemic or local response 1 (1.1)
Stable systemic disease and local progression 1 (1.1)
Others 10 (11.4)
Unknown 20 (22.7)
Type of Surgery
Modified radical mastectomy 71 (80.7)
Simple mastectomy 2 (2.3)
Conservative surgery and axillary dissection 10 (11.4)
Conservative surgery 1 (1.1)
Conservative surgery and sentinel ganglion biopsy 2 (2.3)
Axillary dissection 2 (2.2)

4. Survival analysis

The 262 patients provided a total of 6910.92 months of follow-up with an average of 58.38 months (range 48.6 - 68 months) and a median of 36.17 months (95% CI 26.91-45,42).

4.1. Progression-free survival

114 progression events occurred, 85 in the EST group and 29 in the CT group. The average PFS in the EST group was 38.56 months (range 29.89-47.24); while for the CT group it was 72.25 (rang 60.92.83.37), i.e., a statistically significant result (p<0.001) (Figure 1A).

PFS at the year of diagnosis was 79.6% (95% CI 72.2-85.2%) and 90.2% (95 % CI 81.4-95%); at 5 years of age 11.5% (4.6-21.8% CI 95%) and 54.6% (30.8-67.9%) for EST vs. CT, respectively.

4.2. Overall survival

118 deaths occurred, 92 in the EST group and 26 in the CT group. The median OS for the entire population was 48.63 months (95% CI 40.43-56.82): for the EST group, it was 42.4 months (93% CI 95% 33, 23-51.56); and for the CT group, 82.33 (95 % CI 62.1-102.55), i.e., a statistically significant difference (p<0.001) (Figure 1B).

OS at the year of diagnosis was 85.7% (CI 95 %: 79.4-90,2%) and 96.4% (CI 95%: 89.1-98.8%). After 5 years of follow up, OS was 30% with 95% CI 20.8-39.7% and 59.9% with 95% CI 44.5-72.2% for the EST group and the CT group, respectively.

Fig. 1A

Progression free survival according to treatment group

2661-6653-onco-34-01-21-gf1.png

Fig. 1B

overall survival according to treatment group

2661-6653-onco-34-01-21-gf2.png

4.3. Confounding Factor Adjustment

Based on the results of the study and data from the literature, we considered as confounding variables for adjustment: age, menopausal status, tumor size, site of metastasis, number of metastases, status of hormone and HER2 receptors, molecular subtype, cytotoxic and endocrine systemic management.

The PFS shows an unadjusted analysis with HR 0.34 CI 95 % 0.22-0.52 (p<0.001) and the OS of 0.33 CI 95% 0.21-0.52 (p <0.001) (Table 5).

Table 5

Crude analysis of progression free survival and overall survival

Observed estimate
Progression free survival Overall survival
HR CI95% P value HR CI95% P value
Type of treatment          
Systemic Ref. Ref
Surgical + systemic 0.34 0.22 - 0.52 <0.001 0.33 0.21 - 0.52 <0.001

The adjusted results can be seen in Table 6, showing that for both PFS and OS there is a statistically significant association in favor of CT. In the adjusted estimates, PFS showed a significant association with triple-negative subtype, the presence of liver metastasis and tumor size, T4b being of higher risk. Although T4a, T4d, and Tx showed significant results, the patient group for each of these categories was small and the confidence intervals wide. The same occurred with endocrine management and the use of CDKI and fulvestrant. As for the clinical staging of the nodules, confidence intervals for these categories were also wide.

Table 6

Adjusted analysis of Progression free survival and Overall Survival

Adjusted estimates
Progression free survival Overall survival
HR CI95% P value HR CI95% P value
Type of treatment
Systemic Ref. Ref.
Surgical + systemic 0.28 0.16 - 0.5 <0.001 0.23 0.13 - 0.43 <0.001
Molecular Subtype
Her 2 Ref. Ref.
Luminal A 1.3 0.2 9.4 0.814 6.8 1.0 48.3 0.056
Luminal B 4.5 0.7 29.3 0.116 29.7 4.7 189.0 <0.001
Triple negative 3.5 1.3 9.1 0.010 13.3 4.9 36.1 <0.001
Luminal - Her 2 2.6 0.4 16.6 0.313 3.9 0.6 23.6 0.138
Liver Metastasis
No Ref. Ref.
Yes 2.2 1.2 4.0 0.009 1.6 0.9 2.7 0.078
Number of metastasis
1-3 metastasis Ref. Ref.
> 4 metastasis 2.4 1.2 4.8 0.016 1.7 0.9 3.3 0.117
Ct stage
T1 Ref. Ref.
T2 5.2 1.4 19.5 0.015 6.3 1.2 33.3 0.030
T3 4.3 0.9 19.3 0.059 8.9 1.6 50.8 0.014
T4a 9.3 1.3 67.1 0.027 62.3 8.4 461.6 <0.001
T4b 4.7 1.2 18.2 0.023 10.8 2.1 56.7 0.005
T4c 34.2 5.6 207.9 <0.001 61.2 8.6 434.9 <0.001
T4d 4.5 1.2 17.9 0.030 10.7 2.0 57.6 0.006
Tx 15.1 2.1 108.4 0.007 4.2 0.3 51.4 0.263
Cn stage
Nx Ref. Ref.
N1 8.8 1.7 47.1 0.011 1.3 0.3 6.1 0.774
N2 14.3 2.7 76.4 0.002 2.1 0.4 10.1 0.359
N3 20.1 3.5 114.0 0.001 1.8 0.3 9.1 0.487
N0 7.8 1.2 50.3 0.032 1.4 0.2 7.9 0.704
Type of chemotherapy
Polychemotherapy Ref. Ref.
Monochemotherapy 1.6 1.0 2.7 0.057 1.6 1.0 2.7 0.067
Did not receive 1.1 0.6 2.3 0.700 1.8 0.9 3.4 0.077
Initial endocrine therapy
AI+ CDKI Ref. Ref.
Tamoxifen 2.5 1.0 6.6 0.060 1.3 0.5 3.7 0.622
AI 2.3 1.0 5.3 0.052 1.8 0.8 4.2 0.176
Fulvestrant 3.5 1.0 11.9 0.042 2.7 0.8 9.2 0.111
CDKI +Fulvestrant 17.8 3.2 97.9 0.001 NE
Fulvestrant + AI NE NE

[i]NE: Non estimable; Ref. reference category; AI: aromatase inhibitor; CDKI:

[ii]Cyclin-dependent kinase inhibitors

In the adjusted estimates for OS, significant associations were found in luminal B subtypes, triple-negative, and tumor staging; however, when reviewing the confidence intervals, they were all very wide.

When the sensitivity analysis is carried out by the propensity score considering the characteristics that differed significantly between the groups by indication of treatment (pre-T, number of metastases, and site of the metastasis), the adjusted progression-free survival curves (Figure 2A) and global (Figure 2B) are drawn, and the significant difference in favor of joint management in terms of OS and PFS continues to be observed.

Fig. 2A

Adjusted Overall Survival

2661-6653-onco-34-01-21-gf3.png

Fig. 2B

Adjusted Progression-Free Survival

2661-6653-onco-34-01-21-gf4.png

5. Discussion

Stage IV breast cancer is a heterogeneous and incurable disease, its management is aimed at prolonging survival and palliation of symptoms, systemic therapy being the main pillar. However, multiple studies have been conducted to assess whether CT offers any additional benefit in oncological outcomes. The present study looked at this group of patients as well as those treated with EST.

Our study population had an average age of 56 years and a predominance of menopausal patients, consistent with what is in the literature. Nationally, Diaz and Cols had an average age of 58.8 years and a 62.9% postmenopausal [14]. And international studies, in general, report an average age of >50 years [1, 6 - 9, 15- 18] and most menopausal patients [5, 7, 12, 17].

The main type of carcinoma in our cohort was the infiltrating subtype, moderate to high grade, hormone-positive, ductal, which is consistent with the global literature [6 -9,11,14,17-19]. However, the triple negative subgroup, which has the lowest occurrence in various studies [6,7,12], took the second place in our cohort. Both in the literature and in our study, tumors were mainly classified at stage T4 [6, 8, 11, 14,16, 20]. Although, Soran and Cols [6] and Thomas and Colls [18] reported a higher frequency of small T2 stage tumors in their clinical trials.

Most of our patients received EST as in many of the retrospective studies [8, 11, 16-18]; this is supported by research results showing that surgical treatment is not associated with a higher rate of OS [1, 7, 12, 19]. It is important to note the clinical trial E2108 [7], where they randomized 256 patients to EST and CT, allowed the use of contemporary systemic therapies and showed the absence of effect on OS; thus, a better locoregional control in the CT group.

Our research showed that there were better results in OS and PFS in patients with CT, even after adjusting confounding variables. This is consistent with the findings of several retrospective descriptive studies and even an RCT [6, 8, 11, 12, 14-19]. The survival benefits of locoregional surgery in stage IV patients are supported in multiple hypotheses: some studies suggest that index lesion may behave as a reservoir of sick stem cells and removing it would decrease the likelihood of developing new sites of distant disease [21]. Resection of the primary tumor can increase angiogenesis by sensitizing it to chemotherapy and facilitating the entry of the drug into cancer cells [22,23]. Removing necrotic and tumor tissue eliminates chemoresistant tissues, restores host immunocompetence, and reduces growth of metastases [24, 25] thus resulting in increased patient survival [26]. Although there is the hypothesis that surgery in this group of patients may stimulate the progression of the disease by increased release of local growth factors [27], these can accelerate the proliferation of circulating tumor cells in peripheral blood and affect the OS and PFS [24, 25, 28-30].

In several studies [6, 8, 14, 17] including ours, hormone receptor status was as an independent prognosis factor, suggesting that tumor biology is important in survival. In contrast, there are also reports where sub-group tests of the hormone receptor status or HER2 show no benefit in OS [7].

Polymetastatic disease characterized our population as in a previous Colombian study [14] and in the RCT [1,6,7]. The metastatic pattern, both in number and location of distant disease, has also been identified as an independent and significant variable for patient survival outcomes [6,9-12,15,17]. Soran and Cols [6] identified that patients with solitary bone metastasis undergoing surgery had a significant benefit in OS compared to those who did not undergo surgery, although in their multivariate analysis, that association proved to be marginal. Rapiti and Cols [10] informed that the surgical effect on survival was not different for patients with bone metastases vs. other sites; however, after stratification, they observed a positive effect of surgery with negative margins in those who had bone metastases exclusively. Moreover, there are also studies where survival did not differ according to the treatment independent of the metastasis pattern [1, 7, 12]. For instance, Badwe and Cols [1] concluded that surgical management had no impact on patient survival, but also did not identify any subgroup of patients likely to benefit from locoregional treatment. Our study found a significant association, with worse PFS, in those patients who had liver metastases and metastasis number >4, whereas OS showed no association with these variables.

As in the literature, the most widely used systemic treatment in our population was chemotherapy [1-9, 12,15-18, 20]. Non-administration of systemic therapy, when indicated, occurs in some retrospective studies [8, 9, 14, 16, 17], including at the Tata Memorial Hospital in India [1]. In the RCT, treatment with taxans and antiHER2 was limited to only a small number of patients, thereby affecting their survival results. This is not our case, the patients received almost entirely the indicated therapies, allowing us to observe the real impact of local control on the patient’s survival with protocol management.

Due to the retrospective nature of the study, one of its limitations is the lack of randomization and thus the possible bias of selection for the treatment groups, this would explain the beneficial effect in OS and PFS in patients receiving CT. Retrospective studies showed that patients who underwent surgery had better prognostic characteristics [30-33] and some had responded to systemic treatment, which could then be the causes of better survival and not the surgical procedure itself [12]. In our study, patients undergoing surgery had a higher tumor load; it was also observed that when grouping surgical indications, most of them presented a complete or partial response to systemic therapy, leading us to consider that the benefit would be associated with systemic treatment. Similarly, the sample size is low, which does not allow us to establish a clinical recommendation.

As for the clinical records, some patients lacked information about their management, most evident in the early years. However, those were excluded so that they did not affect the results.

6. Conclusion

In patients with metastatic breast cancer at debut, the additional benefit that locoregional surgical management can offer is controversial. The higher quality RCT argues that locoregional control does not offer a better OS, while retrospective studies, resulting from real-life experiences, like our research, report a benefit with surgical management.

7. Acknowledgements

The authors warmly thank Fundación Colombiana de Cancerología Clínica Vida for allowing the research to be carried out by providing the database. Also, to Dr. Lina María Torres (RIP) for her contribution to the conception and design of the study

8. Financing

The study was funded with the resources of each researcher

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Supervivencia en pacientes con cáncer de mama estadio IV con manejo sistémico y quirúrgico

Author notes:

Equal contributor:

8.3. Contribución de los autores Todos los autores leyeron y aprobaron la versión final del manuscrito.

Resumen

Introducción:

El manejo sistémico es el pilar del tratamiento en las pacientes con cáncer de mama metastásico al debut. Sin embargo, la terapia conjunta (sistémica con cirugía local/locorregional) es objeto de investigación para determinar si ofrece un beneficio adicional en los resultados oncológicos. Los ensayos clínicos aleatorizados tienen reportes contradictorios en cuanto a supervivencia global, mientras que los estudios retrospectivos muestran un impacto favorable. Esta investigación tuvo como objetivo describir la supervivencia global y la supervivencia libre de progresión de pacientes con carcinoma de mama metastásico al debut, tratadas con terapia sistémica exclusiva o terapia conjunta.

Materiales y método:

Estudio retrospectivo de una cohorte de pacientes con carcinoma de mama metastásico al debut de una clínica de referencia oncológica. Se evaluaron dos grupos de manejo: con terapia sistémica exclusiva vs. terapia conjunta. Los resultados principales evaluados fueron la supervivencia libre de progresión y la supervivencia global, calculados mediante las funciones de supervivencia de Kaplan-Meier y ajustados a las variables confusoras con modelos de Cox.

Resultados:

Recibieron terapia sistémica exclusiva 174 pacientes y 88 pacientes, terapia conjunta. La mediana de seguimiento fue de 58,38 meses; la supervivencia libre de progresión fue de 38,56 meses en el grupo de terapia sistémica exclusiva vs. 72,25 meses para el grupo de terapia conjunta. La supervivencia global fue de 42,4 meses (IC 95 % 33,23-51,56) en terapia sistémica exclusiva vs. 82,33 (IC 95 % 62,1-102,55) en terapia conjunta, ambos resultados estadísticamente significativos para el grupo quirúrgico.

Conclusión:

En pacientes con carcinoma de mama metastásico al debut, la supervivencia global y la supervivencia libre de progresión fueron mejores en los tratados con terapia conjunta que en los manejados con terapia sistémica exclusiva.

1. Introducción

Del 3 al 8 % de los pacientes diagnosticados con cáncer de mama pueden debutar con enfermedad metastásica [1]. El tratamiento estándar para estos casos es la terapia sistémica con la que se han mejorado significativamente la supervivencia global (SG) y la supervivencia libre de progresión (SLP), especialmente en aquellas pacientes con receptores hormonales o Her 2 positivo [2,3].

Actualmente, la cirugía se ha concebido con un enfoque terapéutico complementario, con el objetivo de paliar los síntomas y prevenir las complicaciones asociadas a la progresión local de la enfermedad [3]. Sin embargo, se ha sugerido también que tiene un potencial efecto benéfico para prolongar la SG de los pacientes a través de diversos mecanismos, como la reducción de la carga tumoral, la eliminación de células madre cancerosas, la reversión de la inmunosupresión inducida por el tumor, la reducción de la heterogeneidad clonal, la interrupción de la autosiembra del tumor primario, la interrupción del movimiento multidireccional de células tumorales entre el tumor primario y sitios distantes y la reducción de las actividades promotoras de tumores mediadas por las células madre cancerígenas [4].

Por lo anterior, el uso conjunto del manejo sistémico y quirúrgico en pacientes con cáncer de mama estadio IV ha sido objeto de investigación. Los ensayos clínicos aleatorizados (ECA) reportan resultados contradictorios en cuanto a la SG de quienes reciben ambas terapias [3,5-7], mientras que los estudios retrospectivos, resultantes de experiencias en condiciones reales, muestran una mejoría en este parámetro [3,8-12], lo que proporciona así evidencia relevante en la toma de decisiones terapéuticas.

Sumada a los estudios anteriores, esta investigación tuvo como objetivo describir la SG y la SLP de pacientes con cáncer de mama estadio IV inicial, que recibieron terapia conjunta (TC) y terapia sistémica exclusiva (TSE) en un centro de referencia oncológico de la ciudad de Medellín, Colombia.

2. Metodología

Se realizó un estudio observacional de cohorte retrospectivo, tomado de la base de datos de la Fundación Colombiana de Cancerología Clínica Vida de Medellín, entre 2013 y 2021. La recolección de los datos se realizó desde el 1.o de octubre del 2022 hasta el 15 de enero del 2023. Se registraron los datos de las personas que cumplieron con los criterios de inclusión, por lo que la muestra correspondió al total de pacientes.

2.1. Pacientes

Los siguientes son los criterios de inclusión para el estudio: 1) pacientes mayores de 18 años con cáncer de mama infiltrante estadio IV al diagnóstico, 2) confirmación histológica de la enfermedad primaria, 3) confirmación clínica o paraclínica de la enfermedad metastásica, 4) manejo con terapia sistémica sola o con cirugía local o regional, se consideró cualquier tipo de intervención quirúrgica en la mama o axila. Se revisaron 270 historias de pacientes que cumplían con dichos criterios. Se consideraron los siguientes criterios de exclusión: historias con más del 10 % de los datos perdidos, enfermedad estadio IV por progresión, embarazo, lactancia, cáncer de mama metacrónico y cáncer de mama como segundo primario.

2.2. Variables

La variable resultado principal fue la SG calculada desde el inicio del tratamiento hasta el último seguimiento o muerte por cualquier causa. La SLP fue una variable resultado secundario que se calculó desde el inicio del tratamiento hasta la fecha del último seguimiento o en la que se documentó progresión.

Las variables se evaluaron en dos grupos de pacientes: manejo sistémico exclusivo y manejo conjunto (tratamiento sistémico más quirúrgico mamario o axilar). En ambos grupos se recopilaron las características de los individuos al momento del diagnóstico: edad, estado de la menopausia e índice de masa corporal (IMC). También se registraron las características del tumor: tipo y grado histológico, subtipo molecular, tamaño tumoral, clasificación clínica y patológica de los ganglios regionales de acuerdo con la clasificación TNM [13], sitio y número de metástasis, fecha y sitio de la primera progresión.

La fecha del diagnóstico correspondió a la descrita en el primer estudio de extensión que documentó la enfermedad a distancia; si esta información no estaba disponible, se registró la fecha del reporte de biopsia que informó el cáncer, y si no se contaba con ninguna de las anteriores, se usó la fecha suministrada en la base de datos de la institución. Para la fecha de progresión de la enfermedad se registró la del primer estudio que la documentó. Finalmente, la fecha de corte para evaluar la SG fue el 8 de enero del 2023 a través de la plataforma Adres (www.adres.gov.co/consulte-su-ep).

2.3. Métodos estadísticos

Se realizó un análisis univariado para caracterizar a la población de estudio. En el caso de las variables cuantitativas se aplicó la prueba de normalidad de Kolmogorov-Smirnov, para definir si se presentaban con promedios o medianas. Las variables cualitativas se presentaron usando frecuencias absolutas y relativas. La mediana de la supervivencia se calculó mediante la curva de Kaplan-Meier.

Para el análisis bivariado se calcularon las asociaciones con respecto a la supervivencia con cada uno de los factores de manera independiente. Para el caso de las variables cualitativas con ji al cuadrado de independencia y para las cuantitativas se calculó con la prueba t de student o U de Mann-Whitney (cuantitativa-cualitativa). Las diferencias en la supervivencia según covariables se calcularon con la prueba de log Rank test.

Se realizó un análisis multivariado para medir la asociación entre covariables y el tiempo a la presentación del evento mediante una regresión de Cox. Un valor de p inferior a 0,05 se consideró estadísticamente significativo.

Como análisis de sensibilidad del posible efecto de confusión por indicación se realizó un análisis por propensity score con un modelo de regresión logística, estimando el efecto esperado en toda la muestra. La diferencia de probabilidades se presenta con su respectivo intervalo de confianza.

Todos los análisis se realizaron en el programa STATA versión 16.1.

3. Resultados

Un total de 270 pacientes, todas mujeres, cumplieron con los criterios de inclusión. Se excluyeron ocho casos porque se desconocía la fecha de inicio del tratamiento, lo que dejó un grupo final de 262 pacientes; 174 recibieron TSE y 88, TC.

La Tabla 1 muestra que los grupos de manejo estaban balanceados por sus características demográficas.

Tabla 1

Características demográficas

Características Tratamiento sistémico (N = 174) Tratamiento sistémico + quirúrgico (N = 88) P
Edad, media ± desviación estándar 56,6 (13,4) 56,3 (14) 0,17
Estado menopáusico
Premenopáusicas 48 (27,6) 26 (29,5) 0,77
Posmenopáusicas 122 (70,1) 61 (69,3)
Desconocido 4 (2,3) 1 (1,1)
Índice de masa corporal
Bajo peso: < 18,5 18 (10,3) 6 (6,8) 0,19
Normal: 18,5-24,9 74 (42,5) 27 (30,7)
Sobrepeso: 25-29,9 45 (25,9) 29 (33)
Obesidad: > 30 17 (9,8) 14 (15,9)
Desconocido 20 (11,5) 12 (13,6)

Las características de la enfermedad se reportan en la Tabla 2. Las pacientes del TC presentaron significativamente más oligometástasis y tumores inflamatorios, mientras que las pacientes de TSE tenían significativamente más metástasis óseas, pleurales y hepáticas, además de tumores T4b. Las demás características se encontraban balanceadas.

Tabla 2

Características de la enfermedad

Características Tratamiento sistémico (N = 174) Tratamiento sistémico + quirúrgico (N = 88) P
Lateralidad
Unilateral 165 (94,8) 83 (94,3) 0,53
Bilateral 9 (5,2) 5 (5,7)
Tipo histológico
Carcinoma ductal infiltrante 144 (82,8) 81 (92) 0,26
Carcinoma lobular infiltrante 13 (7,5) 5 (5,7)
Mixto 2 (1,1) 0
Otro 5 (2,9) 0
Cáncer oculto 3 (1,7) 0
Desconocido 7 (4) 2 (2,3)
Grado histológico
1 17 (9,8) 8 (9,1) 0,15
2 73 (42) 32 (36,4)
3 65 (37,4) 35 (39,8)
Oculto 6 (3,4) 0
Desconocido 13 (7,5) 13 (14,8)
Estado RE
Positivo 131 (75,3) 60 (68,2) 0,45
Negativo 42 (24,1) 27 (30,7)
Desconocido 1 (0,6) 1 (1,1)
Estado RP
Positivo 108 (62,1) 50 (56,8) 0,7
Negativo 64 (36,8) 37 (42)
Desconocido 2 (1,1) 1 (1,1)
Estado Her 2
Positivo 34 (19,5) 19 (21,6) 0,82
Negativo 138 (79,3) 68 (77,3)
Equivoco, no FISH 1 (0,6) 0
Desconocido 1 (0,6) 1 (1,1)
Ki 67, mediana + desviación estándar 36,4 + 22 38,7 + 25,3 0,70
Subtipo IHQ
Luminal A 30 (17,2) 15 (17) 0,16
Luminal B 85 (48,9) 31 (35,2)
Triple negativo 25 (14,4) 20 (22,7)
Luminal-Her 2 18 (10,3) 13 (14,8)
Her 2 positivo 16 (9,2) 8 (9,1)
Desconocido 0 1 (1,1)
Número de metástasis
< 4 18 (10,3) 32 (36,4) < 0,001
> 4 155 (89,1) 54 (61,4)
Desconocido 1 (0,6) 2 (2,3)
Sitio de metástasis
Ósea 123 (70,7) 51 (58) 0,02
No 51 (29,3) 37 (42)
Pulmón 59 (33,9) 27 (30,7) 0,35
No 115 (66,1) 61 (69,3)
Hepática 39 (22,4) 6 (6,8) 0,001
No 135 (77,6) 82 (93,2)
SNC 6 (3,4) 2 (2,3 %) 0,46
No 168 (96,6) 86 (97,7)
Ganglionar a distancia 49 (28,2) 22 (25) 0,34
No 125 (71,8) 66 (75)
Pleural 19 (10,9) 4 (4,5) 0,06
No 155 (89,1) 84 (95,5)
Otros 19 (10,9) 3 (13,6) 0,02
No 155 (89,1) 865 (96,6)
Tamaño del tumor
T1 4 (2,3) 2 (2,3) 0,02
T2 32 (18,4) 14 (15,9)
T3 19 (10,9) 13 (14,8)
T4a 2 (1,1) 5 (5,7)
T4b 80 (46) 34 (38,6)
T4C 5 (2,9) 3 (3,4)
T4d 17 (9,8) 17 (19,3)
TX 9 (5,2) 0
Desconocido 6 (3,4) 0
Focalidad      
Unifocal 157 (90,2) 81 (92) 0,17
Multifocal 7 (4) 3 (3,4)
Multicéntrico 3 (1,7) 2 (2,3)
Multifocal y multicéntrico 0 2 (2,3)
Oculto 5 (2,9) 0
Desconocido 2 (1,1) 0
N Clínico
N1 58 (33,3) 29 (33,3) 0,16
N2 58 (33,3) 28 (31,8)
N3 29 (16,7) 24 (27,3)
N0 14 (8) 6 (6,8)
Nx 8 (4,6) 0
Desconocido 7 (4,1) 1 (1,1)

[i]Estado RE: Receptores de estrógeno; estado RP: Receptores de progesterona

[ii]IHQ: Inmunohistoquímica.

Al evaluar las características del tratamiento se encontraron diferencias significativas entre los grupos en casi todas sus variables. Así, las pacientes del TC presentaron significativamente mayor requerimiento de terapia citotóxica, poliquimioterapia y uso de antracíclicos con taxanos; mientras que las pacientes con TSE recibieron significativamente más terapia endocrina con inhibidores de aromatasa (IA) y la combinación de IA con inhibidores de quinasas dependientes de ciclinas (ICDK). La radioterapia se administró significativamente en mayor proporción en el grupo de TC. No se presentaron diferencias entre los grupos en lo referente al uso de terapia anti-Her y supresión de la función ovárica (Tabla 3).

Las características del manejo quirúrgico se presentan en la Tabla 4.

Tabla 3

Características del tratamiento

Características Tratamiento sistémico (N = 174) Tratamiento sistémico + quirúrgico (N = 88) P
Terapia citotóxica
Monoquimioterapia 61 (35,1) 20 (22,7) 0,002
Poliquimioterapia 70 (40,2) 56 (63,6)
No QT/no acepta 43 (24,7) 12 (13,6)
Medicamentos para quimioterapia
Taxanos 53 (30,5) 13 (14,8) 0,001
Antraciclinas 14 (8) 2 (2,3)
Platinos 0 1 (1,1)
Capecitabina 1 (0,6) 1 (1,1)
Taxanos y platinos 10 (5,7) 7 (8)
Taxanos y antraciclinas 38 (21,8) 40 (45,5)
Taxano y otros 6 (3,4) 3 (3,4)
Antracíclicos y otros 2 (1,1) 1 (1,1)
Platinos y otros 1 (0,6) 0
Taxanos, antraciclinas y platinos 3 (1,7) 3 (3,4)
Otros 3 (1,7) 6 (6,8)
No requiere 43 (24,7) 11 (12,5)
Terapia endocrina
Tamoxifeno 16 (9,2) 17 (19,3) 0,01
Inhibidor de aromatasa 60 (34,5) 26 (29,5)
Fulvestrant 4 (2,3) 5 (5,7)
Inhibidor de ciclinas y aromatasa 37 (21,3) 6 (6,8)
Inhibidor de ciclinas y fulvestran 2 (1,1) 0
Fulvestran anastrazol 1 (0,6) 0
No recibe 11 (6,3) 4 (4,5)
No requiere 43 (24,7) 30 (34,1)
Supresión de la función ovárica
Quirúrgico 19 (10,9) 7 (8) 0,47
Medicamento 6 (3,4) 6 (6,8)
Radioterapia 3 (1,7) 3 (3,4)
No recibe 8 (4,6) 2 (2,3)
No requiere 138 (79,3) 70 (79,5)
Terapia Anti Her 2
Trastuzumab 10 (5,7) 10 (11,4) 0,4
Pertuzumab 2 (1,1) 0
Tratuzumab + pertuzumab 25 (14,4) 12 (13,6)
No recibe 1 (0,6) 0
No requiere 136 (78,2) 66 (75)
Radioterapia locorregional
Mama 7 (4) 2 (2,3) < 0,001
Mama y ganglios locorregionales 5 (2,9) 6 (6,8)
Reja costal 0 8 (9,1)
Reja costal y ganglios locorregionales 0 9 (10,2)
Axila 1 (0,6) 1 (1,1)
No administran 156 (89,7) 35 (39,8)
Desconocido 5 (2,9) 27 (30,7)
Radioterapia a la metástasis
Si 70 (40,2) 21 (23,9) 0,04
No 102 (58,6) 67 (76,1)
Desconocido 2 (1,2) 0

[i]QT: Quimioterapia HER 2: Receptor 2 del factor de crecimiento epidérmico humano

Tabla 4

Características de manejo quirúrgico

Características Tratamiento sistémico + quirúrgico (N = 88)
Media de N positivos por patología 5,3 + 6,2
Primer manejo
Sistémico 78 (88,6)
Quirúrgico 10 (11,4)
Causa de cirugía
Higiénica 24 (27,3)
Respuesta sistémica pero no local, aunque estable 21 (23,9)
Respuesta clínica completa 11 (12,5)
Sin respuesta sistémica o local 1 (1,1)
Enfermedad sistémica estable y progresión local 1 (1,1)
Otros 10 (11,4)
Desconocido 20 (22,7)
Tipo de cirugía
Mastectomía radical modificada 71 (80,7)
Mastectomía simple 2 (2,3)
Cirugía conservadora y vaciamiento axilar 10 (11,4)
Cirugía conservadora 1 (1,1)
Cirugía conservadora y biopsia de ganglio centinela 2 (2,3)
Vaciamiento axilar 2 (2,2)

4. Supervivencia

Los 262 pacientes aportaron un total de 6910,92 meses de seguimiento con una media de 58,38 meses (rango 48,6-68 meses) y una mediana de 36,17 meses (IC 95 % 26,91-45,42).

4.1. Supervivencia libre de progresión

Ocurrieron 114 eventos de progresión, 85 en el grupo de TSE y 29 en el grupo de TC. La media de SLP en el grupo de TSE fue de 38,56 meses (rango 29,89-47,24); mientras que para el grupo de TC fue de 72,25 (rango 60,92-83,37); el resultado fue estadísticamente significativo (p < 0,001) (Figura 1A).

La SLP al año del diagnóstico fue de 79,6 % (IC 95 % 72,2-85,2 %) y 90,2 % (IC 95 % 81,4-95 %); a los cinco años de 11,5 % (IC 95 % 4,6-21,8 %) y 54,6 % (IC 95 % 30,8-67,9 %) para la TSE vs. el TC respectivamente.

4.2. Supervivencia global

Se presentaron 118 muertes, 92 en el grupo de TSE y 26 en el grupo de TC. La mediana de SG para toda la población fue de 48,63 meses (IC 95 % 40,43-56,82), para el grupo de TSE fue de 42,4 meses (IC 95 % 33, 23-51,56) y para el grupo de TC fue de 82,33 (IC 95 % 62,1 -102,55), con una diferencia estadísticamente significativa (p < 0,001) (Figura 1B).

La SG al año del diagnóstico fue de 85,7 % (IC 95 %: 79,4-90,2 %) y 96,4 % (IC 95 %: 89,1-98,8 %); a los cinco años fue de 30 % con IC 95 % 20,8-39,7 % y 59,9 % con IC 95 % 44,5-72,2 % para el grupo de TSE y para el grupo de TC respectivamente.

Figura 1A

Supervivencia libre de progresión por grupo de tratamiento.

2661-6653-onco-34-01-21-gf5.png

Figura 1B

Supervivencia global discriminada por grupo de tratamiento.

2661-6653-onco-34-01-21-gf6.png

4.3. Ajuste por factores confusores

Con base en los resultados del estudio y lo reportado por la literatura, se consideraron como variables confusoras para el ajuste la edad, el estado menopaúsico, el tamaño tumoral, el sitio de metástasis, el número de metástasis, el estado de los receptores hormonales y de Her 2, el subtipo molecular, el manejo sistémico citotóxico y endocrino.

La SLP muestra un análisis no ajustado con HR 0,34 IC 95 % 0,22-0,52 (p < 0,001) y la SG de 0,33 IC 95 % 0,21-0,52 (p < 0,001) (Tabla 5).

Tabla 5

Análisis no ajustado de sobrevida libre de progresión y sobrevida global

Estimación observada
Sobrevida libre de progresión Sobrevida global
HR IC 95 % valor p HR IC 95 % valor p
Tipo de tratamiento
Sistémico Ref. Ref
Quirúrgico + sistémico 0,34 0,22-0,52 < 0,001 0,33 0,21 - 0,52 < 0,001

[i]HR: Hazard ratio IC: Intervalo de confianza Ref: Grupo de referencia

Los resultados ajustados pueden observarse en la Tabla 6 y muestran que tanto para SLP como para SG hay una asociación que persiste, siendo estadísticamente significativa a favor de la TC. En las estimaciones ajustadas, la SLP mostró una asociación significativa con el subtipo triple negativo, la presencia de metástasis hepática y el tamaño del tumor, siendo de mayor riesgo la clasificación T4b. Aunque T4a, T4d y Tx mostraron un resultado significativo, el grupo de pacientes para cada una de estas categorías era pequeño y los intervalos de confianza amplios. Lo mismo ocurrió con el manejo endocrino y el uso de ICDK con fulvestran. En cuanto a la estadificación clínica de los ganglios, si bien N1, N2 y N3 tenían la mayor cantidad de pacientes, los intervalos de confianza para estas categorías también resultaron amplios.

Tabla 6

Análisis ajustado de sobrevida libre de progresión y sobrevida global

Estimaciones ajustadas
Sobrevida libre de progresión Sobrevida global
HR IC 95 % valor p HR IC 95 % valor p
Tipo de manejo
Sistémico Ref. Ref.
Quirúrgico + sistémico 0,28 0,16 - 0,5 < 0,001 0,23 0,13 - 0,43 < 0,001
Subtipo molecular
Her 2 Ref. Ref.
Luminal A 1,3 0,2 9,4 0,814 6,8 1,0 48,3 0,056
Luminal B 4,5 0,7 29,3 0,116 29,7 4,7 189,0 < 0,001
Triple negativo 3,5 1,3 9,1 0,010 13,3 4,9 36,1 < 0,001
Luminal - Her 2 2,6 0,4 16,6 0,313 3,9 0,6 23,6 0,138
Metástasis hepática
No Ref. Ref.
Sí 2,2 1,2 4,0 0,009 1,6 0,9 2,7 0,078
Número de metástasis
1-3 metástasis Ref. Ref.
> 4 metástasis 2,4 1,2 4,8 0,016 1,7 0,9 3,3 0,117
Estadio de cT
T1 Ref. Ref.
T2 5,2 1,4 19,5 0,015 6,3 1,2 33,3 0,030
T3 4,3 0,9 19,3 0,059 8,9 1,6 50,8 0,014
T4a 9,3 1,3 67,1 0,027 62,3 8,4 461,6 < 0,001
T4b 4,7 1,2 18,2 0,023 10,8 2,1 56,7 0,005
T4c 34,2 5,6 207,9 < 0,001 61,2 8,6 434,9 < 0,001
T4d 4,5 1,2 17,9 0,030 10,7 2,0 57,6 0,006
Tx 15,1 2,1 108,4 0,007 4,2 0,3 51,4 0,263
Estadio Cn
Nx Ref. Ref.
N1 8,8 1,7 47,1 0,011 1,3 0,3 6,1 0,774
N2 14,3 2,7 76,4 0,002 2,1 0,4 10,1 0,359
N3 20,1 3,5 114,0 0,001 1,8 0,3 9,1 0,487
N0 7,8 1,2 50,3 0,032 1,4 0,2 7,9 0,704
Tipo de quimioterapia
Poliquimioterapia Ref. Ref.
Terapia monoagente 1,6 1,0 2,7 0,057 1,6 1,0 2,7 0,067
No recibe 1,1 0,6 2,3 0,700 1,8 0,9 3,4 0,077
Terapia endocrina inicial
IA+ ICK Ref. Ref.
Tamoxifeno 2,5 1,0 6,6 0,060 1,3 0,5 3,7 0,622
IA 2,3 1,0 5,3 0,052 1,8 0,8 4,2 0,176
Fulvestran 3,5 1,0 11,9 0,042 2,7 0,8 9,2 0,111
ICK +fulvestrant 17,8 3,2 97,9 0,001 NE
Fulvestrant + IA NE NE

[i]NE: no estimable; Ref.: grupo de referencia; IA: inhibidor de aromatasa; ICK: inhibidores de quinasas dependientes de ciclinas; Estadio de cT: estadio clínico del tumor; Estadio Cn: estadio clínico de los ganglios.

En las estimaciones ajustadas para SG se encontraron asociaciones significativas en los subtipos luminal B, triple negativo y en la estadificación del tumor. Sin embargo, al revisar los intervalos de confianza todos eran muy amplios.

Cuando se realiza el análisis de sensibilidad por el propensity score, por las características que difirieron significativamente entre los grupos para la indicación del tratamiento (T previo, número de metástasis y sitio de la metástasis), se trazan las curvas de supervivencia libre de progresión (Figura 2A) y global (Figura 2B) ajustadas, en las que se continúa observando la diferencia significativa a favor del manejo conjunto en cuanto SG y SLP.

Figura 2A

Supervivencia global ajustada

2661-6653-onco-34-01-21-gf7.png

Figura 2B

Supervivencia libre de progresión ajustada

2661-6653-onco-34-01-21-gf8.png

5. Discusión

El cáncer de mama estadio IV es una enfermedad heterogénea e incurable, su manejo tiene como objetivo la prolongación de la supervivencia y la paliación de los síntomas; la terapia sistémica es su pilar terapéutico. Sin embargo, se han realizado múltiples estudios para evaluar si la TC ofrece algún beneficio adicional en los resultados oncológicos. El presente estudio analizó a tal grupo de pacientes, así como a los tratados con TSE.

Con una mediana de edad de 56 años y un predominio de pacientes menopaúsicas, este estudio concuerda con lo reportado en la literatura. A nivel nacional, Díaz et al. [14] informaron una mediana de edad de 58,8 años y un 62,9 % de posmenopáusicas. Por su parte, estudios internacionales, en general, reportan una mediana de edad > 50 años [1,6-9,15-18] y una mayoría de pacientes menopaúsicas [5,7,12,17].

El principal tipo de carcinoma en la cohorte de este estudio fue el ductal infiltrante, de moderado y alto grado, hormonal positivo, lo que es consistente con la literatura mundial [6-9,11,14,17-19]. Sin embargo, el subgrupo triple negativo, que es de menor presentación en los diversos estudios [6,7,12], ocupó el segundo lugar. Tanto en la literatura como en este estudio, los tumores se clasificaron principalmente en estadio T4 [6,8,11,14,16,20]. Aunque Soran et al. [6] y Thomas et al. [18] informaron en sus ensayos clínicos una mayor frecuencia de tumores pequeños estadio T2.

La mayoría de las pacientes en este estudio recibieron TSE al igual que lo informado en gran parte de los estudios retrospectivos [8,11,16-18]; esta indicación se apoya en los resultados de las investigaciones que muestran que el tratamiento quirúrgico no se asocia a una mayor tasa de SG [1,7,12,19]. Cabe destacar el ensayo clínico E2108 [7] en el que aleatorizaron 256 pacientes a TSE y TC, permitieron el uso de las terapias sistémicas contemporáneas y evidenciaron la ausencia de efecto en la SG, aunque sí un mejor control locorregional en el grupo de TC.

Contrario a lo expuesto, esta investigación mostró que sí había mejores resultados en SG y SLP en las pacientes con TC, incluso después de ajustar por variables confusoras, lo que es consistente con los hallazgos de varios estudios descriptivos retrospectivos e incluso un ECA [6,8,11,12,14-19]. Los beneficios en supervivencia de la cirugía locorregional en la paciente en estadio IV se sustentan en múltiples hipótesis: algunos estudios sugieren que la lesión índice puede comportarse como reservorio de las células madre enfermas y eliminarlo disminuiría la probabilidad de desarrollar nuevos sitios de enfermedad a distancia [21]. La resección del tumor primario puede aumentar la angiogénesis sensibilizándolo a la quimioterapia y facilitando el ingreso del fármaco a las células cancerígenas[22,23]. Extirpar el tejido necrótico y tumoral elimina los tejidos quimioresistentes, restaura la inmunocompetencia del huésped y reduce el crecimiento de las metástasis [24,25], y resulta en un aumento en la supervivencia de los pacientes [26]. Aunque, por otro lado, existe la hipótesis de que la cirugía en este grupo de pacientes puede estimular la progresión de la enfermedad por la mayor liberación de factores de crecimiento locales [27], estos factores de crecimiento a su vez pueden acelerar la proliferación de las células tumorales circulantes en sangre periférica y afectar la SG y la SLP [24,25,28-30].

En varios estudios [6,8,14,17], incluido este, el estado de los receptores hormonales se informó como un factor pronóstico independiente, lo que sugiere que la biología del tumor resulta importante en la supervivencia. En contraste, también hay reportes en los que los análisis por subgrupo del estado del receptor hormonal o Her 2 no muestran beneficio en SG [7].

La enfermedad polimetastásica caracterizó a la población de este estudio al igual que en otro estudio colombiano [14] y en los ECA [1,6,7]. El patrón metastásico, tanto en número como en localización de la enfermedad a distancia, también ha sido identificado como una variable independiente y significativa para los resultados de supervivencia de los pacientes [6,9-12,15,17]. Soran et al. [6] identificaron que las pacientes con metástasis ósea solitaria, llevadas a cirugía, tuvieron un beneficio significativo en SG en comparación con quienes no se sometieron al procedimiento quirúrgico, aunque en su análisis multivariado esa asociación resultó ser marginal. Rapiti et al. [10] informaron que el efecto de la cirugía en la supervivencia no fue diferente para las pacientes con metástasis ósea respecto a otros sitios, pero, después de estratificarlas, observaron un efecto positivo de la cirugía con márgenes negativos en quienes tenían metástasis óseas exclusivamente. Por otro lado, también hay estudios en los que la supervivencia no difirió según el brazo de tratamiento, independiente del patrón de metástasis [1,7,12]. Por ejemplo, Badwe et al. [1] concluyeron que el manejo quirúrgico no impactó en la supervivencia de los pacientes, pero además no identificaron ningún subgrupo de pacientes susceptibles de beneficiarse del tratamiento locorregional. En este estudio se encontró una asociación significativa, con una peor SLP, en aquellas pacientes que presentaban metástasis hepáticas y número de metástasis > 4, mientras que la SG no mostró asociación con estas variables.

Al igual que lo reportado en la literatura, el tratamiento sistémico más utilizado en la población de este estudio fue la quimioterapia [1-9,12,15-18, 20]. La no administración de terapia sistémica, cuando estaba indicada, en una importante cantidad de pacientes de la muestra ocurre en algunos estudios retrospectivos [8,9,14,16,17], incluso en el ECA del Tata Memorial Hospital en la India [1]. En el ECA mencionado, el manejo con taxanos y anti-Her 2 se limitó a solo un pequeño número de pacientes, lo que afectó sus resultados en supervivencia. Esta situación no se presenta en este caso, pues las pacientes recibieron casi en su totalidad las terapias indicadas y esto permitió observar el impacto real del control local en la supervivencia de las pacientes con el manejo de protocolo.

Debido al carácter retrospectivo del estudio, una de sus limitaciones es la falta de aleatorización y, por ende, el posible sesgo de selección para los grupos de tratamiento. Esto explicaría el efecto benéfico reportado en SG y SLP en las pacientes que recibieron TC. Estudios retrospectivos mostraron que las pacientes operadas tenían mejores características pronósticas [30-33] y algunas habían presentado respuesta al tratamiento sistémico, estas pudieron ser entonces las causas de la mejor sobrevida y no el procedimiento quirúrgico [12]. Si bien en este estudio las pacientes llevadas a cirugía tenían una mayor carga tumoral, también se observó que al agrupar las indicaciones quirúrgicas la mayoría había presentado una respuesta completa o parcial a la terapia sistémica, lo que llevó a plantear la posibilidad de que el beneficio se asociara realmente a esta terapia.

En cuanto a los registros en las historias clínicas, algunas pacientes carecían de información sobre su manejo, más evidente en los primeros años. Sin embargo, aquellas con información limitada fueron excluidas, por lo que no se afectaron los resultados reportados.

6. Conclusiones

En pacientes con carcinoma de mama metastásico al debut, el beneficio adicional que puede ofrecer el manejo quirúrgico locorregional es controversial. El ECA de mayor calidad sostiene que el control locorregional no ofrece una mejor SG, mientras que los estudios retrospectivos, resultantes de experiencias en condiciones reales y entre los cuales se encuentra esta investigación, informan un beneficio con el manejo quirúrgico.