roe-solca.ec REVISIÓN NARRATIVA
Oncología (Ecuador). 2023:33(1). 1 |
Mecanismos moleculares de la
farmacorresistencia en el cáncer de mama
y posibles estrategias para superar la
resistencia: una revisión de la literatura
Molecular mechanisms of drug resistance in breast
cancer and potential strategies for overcoming re-
sistance: A literature review
Nalinee Pradubyat 1* , Jutatip Laoharuangchaiyot 2
1. Departamento de Farmacología, Facultad de Farmacia, Universidad de Rangsit, Pathum Thani, Tai-
landia.
2. División Nacional de Políticas de Drogas, Administración de Drogas y Alimentos de Tailandia, Minis-
terio de Salud Pública, Nonthaburi, Tailandia.
Resumen
El cáncer de mama es la causa más común de muerte por cáncer en el mundo, y la resistencia a los
medicamentos es una de las barreras más importantes para el éxito de la terapia de la enfermedad. Es
fundamental tener una comprensión sólida de los procesos moleculares que impulsan la resistencia al
tratamiento en el cáncer de mama para diseñar terapias dirigidas con el potencial de superar esta resis-
tencia. Estos mecanismos son complejos y multifacéticos e incluyen la activación de vías de señaliza-
ción que promueven la supervivencia y proliferación celular, la regulación positiva de las bombas de
salida de fármacos, la aparición de células madre cancerosas y cambios genéticos y epigenéticos. Esta
revisión de la literatura brinda una descripción general de estos mecanismos y analiza las posibles es-
trategias para superar la resistencia a los medicamentos en el cáncer de mama, incluido el uso de tera-
pias dirigidas que se dirigen específicamente a las vías y los mecanismos involucrados en la resistencia
a los medicamentos. La revisión también destaca la necesidad de más investigación para identificar
estrategias efectivas para superar la resistencia a los medicamentos y mejorar los resultados del trata-
miento en pacientes con cáncer de mama.
Palabras claves:
DeCS: Neoplasias de la Mama, Mecanismos Moleculares de Acción Farmacológica, Transducción de
Señal, Células Madre Neoplásicas, alteraciones genéticas, Enfermedades Genéticas Congénitas.
DOI: 10.33821/666
*Correspondencia:
naliee.p@rsu.ac.th
Departamento de Farmacología,
Facultad de Farmacia, Universidad
de Rangsit, Pathum Thani, Tailan-
dia, 12000
Conflicto de intereses: Los
autores declaran no tener
conflictos de intereses.
Recibido: Diciembre 20, 2022
Aceptado: Febrero 15, 2023
Publicado: Abril 3, 2023
Editor: Dra.Lorena Sandoya.
Membrete bibliográfico:
Pradubyat N, Laoharuangchaiyot
J. Mecanismos moleculares de la
farmacorresistencia en el cáncer
de mama y posibles estrategias
para superar la resistencia: una re-
visión de la literatura. Revista On-
cología (Ecuador) 2023;33(1):1-17.
ISSN: 2661-6653
DOI: https://doi.org/10.33821/666
SOCIEDAD DE LUCHA CONTRA EL
CÁNCER-ECUADOR
Copyright 2023, Nalinee Pra-
dubyat & Jutatip Laoharuangchai-
yot. Este artículo es distribuido
bajo los términos de Creative
Commons Attribution License BY-
NC-SA 4.0, el cual permite el uso
y redistribución citando la fuente
y al autor original.
ONCOLOGIA (ECUADOR)
Revisión Narrativa
DOI: 10.33821/666
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Abstract
Breast cancer is the most common cause of death from cancer in the world, and drug resistance is one
of the most significant barriers to successful therapy for the disease. It is critical to have a solid under-
standing of the molecular processes driving treatment resistance in breast cancer to design targeted
therapies with the potential to overcome this resistance. These complex and multifaceted mechanisms
include the activation of signaling pathways that promote cell survival and proliferation, the upregulation
of drug efflux pumps, the emergence of cancer stem cells, and genetic and epigenetic changes. This
literature review provides an overview of these mechanisms. It discusses potential strategies for over-
coming drug resistance in breast cancer, including targeted therapies that specifically target the path-
ways and mechanisms involved in drug resistance. The review also highlights the need for further re-
search to identify effective strategies for overcoming drug resistance and improving treatment out-
comes in breast cancer patients.
Keywords:
MESH: Breast Neoplasms; Molecular Mechanisms of Pharmacological Action; Signal Transduction; Ne-
oplastic Stem Cells; Genetic Diseases, Inborn.
DOI: 10.33821/666
Introducción
La resistencia a los medicamentos es un obstáculo importante para el tratamiento eficaz del
cáncer de mama, la muerte por cáncer más frecuente en todo el mundo [1] . El desarrollo de
terapias dirigidas para superar la resistencia a los medicamentos en el cáncer de mama re-
quiere una comprensión profunda de los procesos moleculares detrás de este fenómeno. La
activación de vías de señalización que aumentan la supervivencia y proliferación celular es un
mecanismo de resistencia al tratamiento en el cáncer de mama [1] . Se ha demostrado, por
ejemplo, que la resistencia a la quimioterapia y a los tratamientos dirigidos en el cáncer de
mama a menudo está relacionada con la activación de la vía del receptor del factor de creci-
miento epidérmico (EGFR) [2]. La vía PI3K/Akt/mTOR, la vía MAPK y el sistema Wnt/beta-
catenina son otras vías de señalización implicadas en la resistencia al tratamiento en el cán-
cer de mama [3]. La regulación al alza de las bombas de salida de fármacos es el segundo
mecanismo de resistencia a los fármacos que reduce la concentración intracelular de medi-
camentos quimioterapéuticos y, por lo tanto, su eficacia [1] . Dos conocidas bombas de eflujo
de fármacos que suelen sobreexpresarse en las células de cáncer de mama y contribuyen a
la resistencia a los fármacos son la glicoproteína P (P-gp) y la proteína resistente al cáncer de
mama (BCRP) [1, 4] . La aparición de células madre cancerosas (CSC) también se ha relacio-
nado con la resistencia a los medicamentos en el cáncer de mama [5] . Las CSC son una
pequeña población de células cancerosas que tienen propiedades similares a las de las célu-
las madre, incluida la capacidad de autorrenovarse y diferenciarse en varios tipos de células
[5] . Se cree que las CSC son resistentes a la quimioterapia y las terapias dirigidas, y pueden
contribuir a la recurrencia del cáncer de mama después del tratamiento [5]. Además, las alte-
raciones genéticas y los cambios epigenéticos se han implicado en la resistencia a los fárma-
cos del cáncer de mama. Por ejemplo, las mutaciones en TP53 y BRCA1/2 se han relacionado
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con la quimioterapia y la resistencia al tratamiento dirigido en el cáncer de mama [6] . Al con-
trolar la expresión de los genes implicados en el metabolismo y la resistencia a los fármacos,
las alteraciones epigenéticas, incluida la metilación del ADN y la modificación de las histonas,
pueden contribuir a la resistencia a los fármacos [6, 7].
En general, los mecanismos moleculares de la resistencia a los medicamentos en el cán-
cer de mama son complejos y multifacéticos, y se necesita más investigación para identificar
estrategias efectivas para superar esta resistencia [1]. Las terapias dirigidas que se dirigen
específicamente a las vías y mecanismos involucrados en la resistencia a los medicamentos
pueden ser prometedoras para mejorar los resultados del tratamiento en pacientes con cán-
cer de mama [8]. El objetivo de esta revisión de la literatura es proporcionar una descripción
general de los mecanismos moleculares de la resistencia a los medicamentos en el cáncer
de mama y discutir las posibles estrategias para superar esta resistencia. La revisión destaca
las diversas vías y mecanismos que contribuyen a la resistencia a los medicamentos en el
cáncer de mama, incluida la activación de las vías de señalización, la regulación positiva de
las bombas de salida de medicamentos, la aparición de células madre cancerosas y los cam-
bios genéticos y epigenéticos. La revisión también analiza la necesidad de realizar más inves-
tigaciones para identificar estrategias efectivas para superar la resistencia a los medicamen-
tos en el cáncer de mama y el potencial de las terapias dirigidas para mejorar los resultados
del tratamiento en pacientes con cáncer de mama.
Subtipos de cáncer de mama
El cáncer de mama es una enfermedad heterogénea, lo que significa que se caracteriza por
una amplia gama de características moleculares y clínicas. Para comprender mejor la biología
subyacente del cáncer de mama y desarrollar terapias dirigidas, los investigadores clasifica-
ron el cáncer de mama en varios subtipos moleculares según la expresión de proteínas espe-
cíficas y características genéticas. Aquí hay una breve descripción de los principales subtipos
moleculares de cáncer de mama:
1. Subtipo luminal A: El subtipo luminal A se caracteriza por la expresión de receptores
de estrógeno y progesterona (ER+/PR+) y la ausencia del receptor 2 del factor de crecimiento
epidérmico humano (HER2) (Tabla 1) . Este subtipo suele ser de crecimiento lento y, a me-
nudo, se trata con terapia hormonal [9, 10].
2. Subtipo luminal B: El subtipo luminal B también se caracteriza por la expresión de
ER+/PR+ pero se distingue del subtipo luminal A por la presencia de sobreexpresión o ampli-
ficación génica de HER2 [11] (Tabla 1) . Este subtipo suele ser más agresivo que el subtipo
luminal A y puede tratarse con terapia hormonal, quimioterapia y/o terapias dirigidas [9, 10].
3. Subtipo HER2 positivo: El subtipo HER2 positivo se caracteriza por la sobreexpresión
o amplificación del gen HER2 [11] (Tabla 1) . Este subtipo suele ser más agresivo que los
subtipos luminales y puede tratarse con terapias dirigidas que inhiben HER2, como trastuzu-
mab y pertuzumab, así como con quimioterapia [13] .
4. Subtipo triple negativo: el subtipo triple negativo se caracteriza por la ausencia de ex-
presión de ER, PR y HER2 [14] (Tabla 1) . Este subtipo suele ser más agresivo que los otros
subtipos y es más difícil de tratar porque no responde a la terapia hormonal ni a las terapias
dirigidas [15] . La quimioterapia suele ser la principal opción de tratamiento para el cáncer de
mama triple negativo [15].
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5. Subtipo de tipo basal: el subtipo de tipo basal se caracteriza por la expresión de cier-
tas citoqueratinas y la ausencia de expresión de ER, PR y HER2 [10] (Tabla 1) . Este subtipo
suele ser más agresivo que los otros subtipos y, a menudo, se trata con quimioterapia [11].
Es importante tener en cuenta que los subtipos de cáncer de mama no son mutuamente ex-
cluyentes, y muchos cánceres de mama exhiben características de múltiples subtipos [16].
Comprender el subtipo molecular del cáncer de mama puede ayudar a informar las decisiones
de tratamiento y predecir los resultados de los pacientes.
Tabla 1. Subtipos moleculares de cáncer de mama y su expresión proteica
Tratamiento para el cáncer de mama
El tratamiento del cáncer de mama puede implicar una combinación de quimioterapia, terapia
dirigida e inmunoterapia [8, 17]. La quimioterapia es un tipo de tratamiento contra el cáncer
que usa medicamentos para matar las células cancerosas [17]. Puede usarse solo o en com-
binación con otros tratamientos, como cirugía o radioterapia [8, 17]. Las terapias dirigidas son
un tipo de tratamiento contra el cáncer que se enfoca específicamente en las anomalías mo-
leculares que impulsan el crecimiento y la progresión del cáncer [17]. Se han desarrollado para
dirigirse a vías de señalización específicas, receptores, enzimas y otros objetivos moleculares
que a menudo se sobreexpresan o mutan en las células cancerosas [17]. El tratamiento diri-
gido puede emplearse independientemente de la quimioterapia o además de ella [17]. La in-
munoterapia es un método para tratar el cáncer que funciona estimulando el sistema inmu-
nitario para que ataque la enfermedad. Puede usarse solo o en combinación con quimiotera-
pia o terapia dirigida [17].
Los planes de tratamiento del cáncer de mama varían de un caso a otro en función de
factores que incluyen la salud general y las preferencias personales de la paciente, así como
el tipo y la etapa de la enfermedad [17]. Es importante que los pacientes analicen sus opciones
de tratamiento con su equipo de atención médica y consideren sus necesidades y preferen-
cias individuales al tomar decisiones de tratamiento [18].
Los medicamentos de quimioterapia utilizados para tratar el cáncer de mama incluyen
antraciclinas como doxorrubicina y epirrubicina, taxanos como paclitaxel y docetaxel, ciclo-
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fosfamida, capecitabina y metotrexato [17]. Las terapias dirigidas utilizadas para tratar el cán-
cer de mama incluyen trastuzumab, que se dirige a HER2; lapatinib, que se dirige a HER2 y
EGFR; pertuzumab, que se dirige a HER2; y palbociclib, que se dirige a CDK4 y CDK6 [13, 20].
Las inmunoterapias utilizadas para tratar el cáncer de mama incluyen pembrolizumab, que se
dirige a PD-L1, y nivolumab, que se dirige a PD-1 [8, 21]. Es importante tener en cuenta que no
todas las pacientes con cáncer de mama responderán a estas terapias, y el enfoque de trata-
miento específico dependerá del tipo y la etapa del cáncer, así como de la salud general y las
preferencias de tratamiento de la paciente [22]. Las decisiones de tratamiento generalmente
las toma un equipo de profesionales de la salud, que incluye un oncólogo médico, un oncólogo
quirúrgico y un oncólogo radioterapeuta, quienes considerarán las características específicas
del cáncer del paciente y los beneficios y riesgos potenciales de cada opción de tratamiento
[16, 23]. Es importante que los pacientes analicen sus opciones de tratamiento con su equipo
de atención médica y consideren sus necesidades y preferencias individuales al tomar deci-
siones de tratamiento [16].
Mecanismos moleculares de la farmacorresistencia en el
cáncer de mama
Vía del receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGFR)
La vía EGFR es activada por ligandos como el factor de crecimiento epidérmico (EGF) y está
implicada en el crecimiento, la proliferación y la supervivencia celular [2]. La sobreexpresión o
activación de la vía EGFR se ha relacionado con la resistencia a los medicamentos en el cán-
cer de mama. Se han desarrollado varias terapias dirigidas que inhiben la vía EGFR, como los
anticuerpos monoclonales (p. ej., trastuzumab) y los inhibidores de la tirosina quinasa (p. ej.,
lapatinib), para tratar el cáncer de mama, pero la resistencia a estas terapias es un problema
común [19].
Vía PI3K/Akt/mTOR
La vía PI3K/Akt/mTOR es activada por factores de crecimiento y hormonas, y desempeña un
papel clave en el crecimiento, la proliferación y la supervivencia celular [24]. La activación de
esta vía se ha asociado con la resistencia a la quimioterapia y las terapias dirigidas en el cán-
cer de mama [24]. Los inhibidores de la vía PI3K/Akt/mTOR, como los inhibidores de PI3K y
los inhibidores de mTOR, se están desarrollando como terapias potenciales para el cáncer de
mama, pero la resistencia a estos agentes es un desafío importante [25].
vía MAPK
La vía MAPK es activada por factores de crecimiento, hormonas y señales de estrés, y desem-
peña un papel en el crecimiento, la proliferación y la supervivencia celular [26]. La activación
de esta vía se ha relacionado con la resistencia a los medicamentos en el cáncer de mama.
Se están desarrollando varias terapias dirigidas que inhiben la vía MAPK (p. ej., inhibidores de
MEK) para tratar el cáncer de mama [26].
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Vía Wnt/beta-catenina
La vía Wnt/beta-catenina es activada por la familia de proteínas Wnt y desempeña un papel
en el crecimiento, la proliferación y la diferenciación celular [27, 28]. La desregulación de esta
vía se ha relacionado con la resistencia a los medicamentos en el cáncer de mama, y atacar
la vía Wnt/beta-catenina con inhibidores de moléculas pequeñas o anticuerpos monoclonales
es una estrategia potencial para superar esta resistencia [29]. El tamoxifeno es un fármaco de
terapia endocrina común para el cáncer de mama con receptor de estrógeno positivo. Sin
embargo, la resistencia al tamoxifeno puede reducir su eficacia. En un estudio sobre células
de cáncer de mama, los investigadores encontraron que la expresión de la proteína CXXC4
era menor en las células resistentes al tamoxifeno en comparación con las células no resis-
tentes [30]. También encontraron que silenciar el gen CXXC4 en las células cancerosas au-
mentaba su sensibilidad al tamoxifeno e inhibía la vía de señalización de Wnt/β-catenina,
mientras que la sobreexpresión de CXXC4 tenía el efecto contrario [30]. También se demostró
que el inhibidor de molécula pequeña XAV939 suprime la señalización de Wnt y aumenta la
sensibilidad al tamoxifeno en las células resistentes [30]. Estos resultados sugieren que diri-
girse a la vía Wnt puede ser una estrategia potencial para superar la resistencia al tamoxifeno
en el tratamiento del cáncer de mama [30]. Además, el cáncer de mama triple negativo (TNBC)
es un tipo de cáncer de mama que no tiene receptores de estrógeno o progesterona y no
produce en exceso la proteína HER2 [29]. El TNBC tiende a tener características más agresivas
que otros tipos de cáncer de mama y está asociado con altas tasas de recurrencia [29]. Los
investigadores están trabajando para identificar biomarcadores y comprender las vías de se-
ñalización que pueden ser el objetivo del tratamiento de TNBC [29, 31, 32]. Se ha demostrado
que la vía de señalización Wnt/beta-catenina está involucrada en el desarrollo de TNBC y la
resistencia a las terapias contra el cáncer. La inhibición de esta vía, ya sea sola o en combina-
ción con quimioterapia o terapia dirigida, puede ser una estrategia prometedora para tratar el
TNBC [29]. Sin embargo, se necesita más investigación para comprender completamente el
papel de la señalización Wnt en TNBC y desarrollar terapias combinadas seguras y efectivas.
Glicoproteína P (P-gp) y proteína de resistencia al cáncer de mama (BCRP)
P-gp y BCRP son bombas de salida de fármacos que se sobreexpresan en muchas células de
cáncer de mama y contribuyen a la resistencia a los fármacos [33]. Los inhibidores de P-gp y
BCRP, como verapamilo y elacridar, se están explorando como terapias potenciales para el
cáncer de mama, pero la resistencia a estos agentes es un desafío importante [1].
Células madre cancerosas (CSC)
Las CSC son una pequeña población de células cancerosas que tienen propiedades similares
a las de las células madre y se cree que son resistentes a la quimioterapia y las terapias diri-
gidas [34]. Las CSC pueden contribuir a la recurrencia del cáncer de mama después del trata-
miento, y tratar las CSC con terapias específicas es una estrategia prometedora para superar
la resistencia a los medicamentos [35, 36].
Alteraciones genéticas y cambios epigenéticos
Las mutaciones genéticas, como TP53 y BRCA1/2, y los cambios epigenéticos, como la me-
tilación del ADN y la modificación de histonas, se han relacionado con la resistencia a los
medicamentos en el cáncer de mama [6, 37]. Identificar y enfocarse en los cambios genéticos
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y epigenéticos que contribuyen a la resistencia a los medicamentos es un enfoque promete-
dor para mejorar los resultados del tratamiento en pacientes con cáncer de mama [38]. La
resistencia a los medicamentos del cáncer de mama es un obstáculo importante para un tra-
tamiento eficaz, y la comprensión de los mecanismos subyacentes a la resistencia a los me-
dicamentos es crucial para el desarrollo de terapias dirigidas que puedan superar esta resis-
tencia [37].
Resistencia a terapias dirigidas en cáncer de mama
Las terapias dirigidas son un tipo de tratamiento contra el cáncer que está diseñado para
atacar específicamente las anomalías moleculares que impulsan el crecimiento y la
progresión del cáncer [19]. Se ha demostrado que estas terapias son efectivas en el
tratamiento de varios tipos de cáncer, incluido el cáncer de mama, pero la resistencia a estas
terapias es un problema común [22]. Existen varios mecanismos de resistencia a las terapias
dirigidas en el cáncer de mama, incluida la activación de vías de señalización alternativas, la
regulación positiva de las bombas de salida de fármacos, la aparición de células madre
cancerosas y cambios genéticos y epigenéticos [39]. Las estrategias que se están
investigando para superar la resistencia a las terapias dirigidas en el cáncer de mama incluyen
terapias combinadas, el desarrollo de terapias dirigidas que inhiban vías de señalización
alternativas y la identificación de biomarcadores que puedan predecir la respuesta del
paciente a las terapias dirigidas [8].
Hay varias terapias dirigidas que se han asociado con la resistencia al cáncer de
mama.
1. Trastuzumab: Trastuzumab es un anticuerpo monoclonal que se dirige al receptor 2
del factor de crecimiento epidérmico humano (HER2), que se sobreexpresa en
aproximadamente el 20 % de los cánceres de mama [40]. Se ha demostrado que trastuzumab
es eficaz en el tratamiento del cáncer de mama HER2 positivo, pero la resistencia a esta
terapia es un problema común [19]. Los mecanismos de resistencia a trastuzumab incluyen
la activación de vías de señalización alternativas, como la vía PI3K/Akt/mTOR, y la regulación
al alza de las bombas de salida de fármacos, como la glicoproteína P (P-gp) [41].
2. Lapatinib: Lapatinib es un inhibidor de la tirosina quinasa que se dirige a las vías HER2
y del receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGFR) [41]. Ha sido aprobado para el
tratamiento del cáncer de mama HER2 positivo, que ha progresado después del tratamiento
con trastuzumab, pero la resistencia al lapatinib también es un problema común [40]. Los
mecanismos de resistencia a lapatinib incluyen la activación de vías de señalización
alternativas, como la vía MAPK, y la aparición de células madre cancerosas [41].
3. Palbociclib: Palbociclib es un inhibidor de la cinasa dependiente de ciclina (CDK) que
se dirige a las vías CDK4 y CDK6, que están involucradas en la regulación del ciclo celular [20].
Ha sido aprobado para el tratamiento del cáncer de mama avanzado con receptor hormonal
(HR) positivo y HER2 negativo, pero la resistencia al palbociclib es un problema común [42].
Los mecanismos de resistencia a palbociclib incluyen la activación de vías de señalización
alternativas, como la vía PI3K/Akt/mTOR, y la regulación positiva de las bombas de salida de
fármacos, como BCRP [3, 20].
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En general, los mecanismos de resistencia a las terapias dirigidas en el cáncer de mama
son complejos y multifacéticos, y se necesita más investigación para identificar estrategias
eficaces para superar esta resistencia. Las estrategias bajo investigación incluyen el uso de
terapias combinadas que se dirigen a múltiples vías y mecanismos, el desarrollo de terapias
dirigidas que inhiben las vías de señalización alternativas y la identificación de biomarcadores
que pueden predecir la respuesta del paciente a las terapias dirigidas.
microARN (miARN) en el cáncer de mama
Un área de investigación que ha ganado una atención significativa en los últimos años es la
interacción entre los microARN (miARN) y el microambiente tumoral en el desarrollo de la
resistencia a los medicamentos contra el cáncer de mama [43]. Los miARN son pequeñas
moléculas de ARN no codificante que regulan la expresión génica al unirse a la región no
traducida (UTR) 3' del ARNm e inhibir su traducción [31]. Algunos miARN están involucrados
en varios procesos celulares, incluida la proliferación celular, la diferenciación, la apoptosis y
la angiogénesis, y se han implicado en el desarrollo de resistencia a los medicamentos en el
cáncer de mama [36].
Los estudios han demostrado que los niveles de expresión de ciertos miARN están
alterados en los tejidos con cáncer de mama en comparación con los tejidos mamarios
normales y que estos miARN pueden tener efectos tanto oncogénicos (promotores de
tumores) como supresores de tumores [43]. Por ejemplo, se ha descubierto que algunos
miARN regulan a la baja la expresión del receptor de estrógeno (ER), que está involucrado en
el desarrollo y la progresión del cáncer de mama [43]. Por otro lado, se ha demostrado que
otros miRNA, como miRNA-27a, actúan como factores oncogénicos y aumentan la expresión
de ER, lo que podría exacerbar la progresión del cáncer [43]. Los miARN también pueden ser
útiles para predecir el riesgo de recidiva tumoral y la tasa de supervivencia de pacientes con
cáncer de mama, así como para comprender la base molecular de los diferentes subtipos de
cáncer de mama [43]. Estudios recientes han demostrado que los miARN pueden modular el
microambiente tumoral e influir en la resistencia a los medicamentos en el cáncer de mama
[43]. Un estudio informó que se había demostrado que miR-210 promueve la angiogénesis y
estimula la proliferación de CSC, lo que lleva a la resistencia a los medicamentos en el cáncer
de mama [31]. Se ha demostrado que otros miARN, como miR-9, miR-124 y miR-214, inhiben
la angiogénesis y suprimen la proliferación de CSC, lo que conduce a una mayor sensibilidad
a la quimioterapia y las terapias dirigidas [43]. Se necesita más investigación para comprender
completamente las funciones de los miARN en el cáncer de mama y cómo se pueden
aprovechar con fines diagnósticos y terapéuticos.
Nuevos conocimientos sobre la terapia basada en
CRISPR/Cas9 para el cáncer de mama
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CRISPR/Cas9 es una herramienta de edición del genoma que permite a los investigadores
realizar cambios precisos en el ADN de las células vivas [44]. Funciona mediante el uso de
una pequeña molécula de ARN llamada gRNA para guiar una enzima llamada Cas9 a una
ubicación específica en el genoma, donde puede cortar el ADN en esa ubicación [45]. Esto
permite a los investigadores eliminar o modificar genes específicos para estudiar su función
o corregir mutaciones genéticas que causan enfermedades [44]. El sistema CRISPR/Cas9 ha
sido ampliamente utilizado en una variedad de aplicaciones en los últimos 20 años y se ha
convertido en una poderosa herramienta en el campo de la investigación del cáncer [44]. El
desarrollo del cáncer de mama está influenciado por una interacción compleja de mutaciones
genéticas, redes reguladoras transcripcionales y vías de señalización que regulan el
crecimiento y la supervivencia de las células mamarias [46]. Las mutaciones en ciertos genes,
como BRCA1/2, PTEN, TP53, mTOR, TERT, AKT y PI3K, se han relacionado con un mayor
riesgo de cáncer de mama [46]. Estos genes juegan un papel importante en la regulación del
crecimiento y la supervivencia celular, y su desregulación puede contribuir al desarrollo y
progresión de la enfermedad [46].
Para comprender mejor los mecanismos subyacentes del cáncer de mama e identificar
objetivos terapéuticos potenciales, los investigadores utilizan herramientas y técnicas
genéticas avanzadas, como el sistema CRISPR/Cas9, para construir redes reguladoras
transcripcionales que rigen el desarrollo y la progresión de la enfermedad [38]. El sistema
CRISPR/Cas9 permite a los investigadores eliminar o modificar genes específicos para
estudiar su función y comprender su papel en el desarrollo del cáncer de mama [38]. El
sistema CRISPR/Cas9 se ha utilizado para generar modelos animales y líneas celulares
transgénicas específicas para el cáncer de mama, que pueden utilizarse para descifrar el
papel y las interacciones de diferentes genes en el desarrollo del cáncer de mama y para
identificar posibles dianas terapéuticas . Además, el sistema CRISPR/Cas9 tiene potencial
para ser utilizado en el desarrollo de herramientas de diagnóstico temprano y tratamientos
para el cáncer de mama [47] .
La resistencia a los medicamentos es un desafío importante en el tratamiento del cáncer,
incluido el cáncer de mama [44]. Una forma de abordar este problema es combinar diferentes
fármacos con diferentes dianas para minimizar la farmacorresistencia adquirida [44]. Las
interacciones farmacológicas que involucran muchos modos de acción son notoriamente
complejas [44]. El aumento de la especificidad de los medicamentos contra el cáncer es otra
opción para enfrentar el problema de la farmacorresistencia, particularmente en caso de
multirresistencia (MDR) [44]. Además, las terapias actuales contra el cáncer pueden
reutilizarse si los factores de resistencia se bloquean o revierten. Los métodos tradicionales
para estudiar oncogenes y genes resistentes a los fármacos, como los enfoques de pérdida
de función (p. ej., interferencia de ARN) y enfoques de ganancia de función (sobreexpresión
basada en ADNc), han desempeñado un papel importante en la investigación del cáncer, pero
tienen limitaciones [38, 47]. Por ejemplo, los sistemas de expresión basados en ADNc pueden
producir niveles suprafisiológicos de expresión génica, lo que lleva a efectos de artefactos, y
la desactivación de un gen por la interferencia del ARN suele ser incompleta. La ingeniería del
genoma en modelos animales ha sido técnicamente desafiante y ha requerido mucho tiempo
[47].
El sistema CRISPR/Cas9 es una herramienta eficaz y rápida para editar genes específicos
dentro de un organismo. Se ha realizado una edición exitosa de genes en líneas celulares
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reconocidas y xenoinjertos derivados de pacientes para crear mutaciones indel, alteraciones
y reordenamientos cromosómicos en un amplio espectro de células cancerosas [47]. La
edición del genoma con herramientas como CRISPR/Cas9 ha simplificado la creación de
mutaciones en células somáticas o germinales [47]. Cuando las células dejan de dividirse y
entran en una fase de reposo, esto se denomina detención del ciclo celular [47].
Específicamente, las células dejaron de dividirse en la fase G2/M del ciclo celular [44]. La
evidencia también muestra que las células MCF-7, un tipo específico de célula de cáncer de
mama, pueden desarrollar tumores en la glándula mamaria e iniciar el proceso de
angiogénesis, en el que se producen nuevos vasos sanguíneos, incluso cuando no han sido
transfectados [45]. Por el contrario, los tumores se mantuvieron relativamente contenidos
cuando se usaron células transfectadas, y la invasión e infiltración tumoral se redujeron
significativamente. Estos datos muestran que la eliminación de CDK4 y la activación de CDH1
pueden tener un efecto supresor sobre la proliferación y propagación de las células de cáncer
de mama [45]. Un estudio usó CRISPR/Cas9 para regular a la baja el gen MYC, que a menudo
se sobreexpresa en los cánceres de mama de alto grado y es un objetivo potencial para la
terapia contra el cáncer [38]. Otro estudio usó CRISPR/Cas9 para crear knockouts de CXCR7
y CXCR4 en células de cáncer de mama, ya que la mayor expresión de estos genes se ha
relacionado con una mayor susceptibilidad a la metástasis y un mal pronóstico en el cáncer
de mama triple negativo [48]. La interferencia CRISPR (CRISPRi) y la activación CRISPR
(CRISPRa) son otros enfoques que utilizan CRISPR/Cas9 para reprimir o activar genes,
respectivamente, y se han utilizado en el tratamiento del cáncer de mama [44]. CRISPR/Cas9
también se ha utilizado para atacar la quinasa del ciclo celular MASTL y el gen supresor de
tumores TP53 en células de cáncer de mama [44, 49]. Además, CRISPR/Cas9 se ha utilizado
para modificar regiones de microARN y ARN no codificante, así como para desmetilar
promotores e inhibir las ADN metiltransferasas en células de cáncer de mama [45].
En general, el uso del sistema CRISPR/Cas9 en la investigación del cáncer de mama tiene
el potencial de proporcionar información importante sobre los mecanismos subyacentes de
la enfermedad y de identificar nuevos enfoques terapéuticos para el tratamiento del cáncer
de mama. Se necesita más investigación para comprender completamente el potencial del
sistema CRISPR/Cas9 en el tratamiento del cáncer de mama y para determinar las formas
más efectivas de utilizar esta tecnología en beneficio de los pacientes.
Conclusión y dirección futura para la investigación del cán-
cer de mama
Hay varias áreas de investigación que pueden ser relevantes para el manejo terapéutico futuro
del cáncer de mama. Estos incluyen la identificación de biomarcadores que pueden predecir
la respuesta del paciente a las terapias dirigidas, el desarrollo de terapias combinadas que se
dirigen a múltiples vías y mecanismos, la investigación del papel del microambiente tumoral
en la resistencia a los medicamentos y la progresión del cáncer, el desarrollo de enfoques de
medicina personalizados que tienen en cuenta las características individuales de un cáncer
del paciente, e investigando el potencial de la inmunoterapia en el tratamiento del cáncer de
mama. El desarrollo de biomarcadores que puedan predecir con precisión qué pacientes es
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probable que respondan a terapias dirigidas específicas podría ayudar a optimizar las
decisiones de tratamiento y mejorar los resultados de los pacientes. Las terapias combinadas
pueden ser más efectivas para superar la resistencia a las terapias dirigidas y mejorar los
resultados del tratamiento en el cáncer de mama. La investigación sobre el microambiente
tumoral, que consiste en las células, la matriz extracelular y los factores solubles presentes
en el tumor, puede brindar información sobre nuevos objetivos terapéuticos y estrategias para
superar la resistencia a los medicamentos en el cáncer de mama. Los enfoques de medicina
personalizada que consideran las anomalías moleculares específicas del cáncer de un
paciente pueden ser más efectivos para atacar las vías y los mecanismos que impulsan el
crecimiento y la progresión del cáncer. La inmunoterapia, que activa el sistema inmunológico
del cuerpo para atacar las células cancerosas, ha mostrado resultados prometedores en el
tratamiento de varios tipos de cáncer y puede tener potencial para el tratamiento del cáncer
de mama.
Se han señalado varios biomarcadores como vías prometedoras para la investigación
adicional sobre la prevención y el tratamiento del carcinoma de mama. Entre estos se
encuentra PIK3CA, que codifica la subunidad alfa p110 de la enzima PI3K y se ha asociado
con la resistencia a la terapia dirigida en el cáncer de mama debido a su participación en la
vía de señalización PI3K/Akt/mTOR. La sobreexpresión de la proteína HER2, codificada por el
gen ERBB2 (también conocido como HER2), se observa en alrededor del 20 % de los tumores
de mama. La resistencia al trastuzumab, un anticuerpo monoclonal que se dirige a HER2, es
un problema frecuente a pesar de su estatus como terapia principal para el cáncer de mama
HER2 positivo. Las proteínas de reparación del ADN están codificadas por los genes BRCA1
y BRCA2, y las mutaciones en estos genes están relacionadas con un mayor riesgo de cáncer
de mama y de ovario y resistencia a la quimioterapia y a los tratamientos dirigidos en el cáncer
de mama. La sobreexpresión de la glicoproteína P (P-gp) de la bomba de salida del fármaco
está relacionada con la resistencia a la quimioterapia y los tratamientos dirigidos en varios
tipos de cáncer, incluido el cáncer de mama. Las características de las células madre
cancerosas y la resistencia a la quimioterapia y los tratamientos dirigidos en el cáncer de
mama se han relacionado con la proteína de superficie celular CD44. Además, la investigación
en curso sobre las herramientas de edición de genes CRISPR/Cas9 se ha mostrado
prometedora en el tratamiento del cáncer de mama, en particular el cáncer de mama triple
negativo (TNBC). Se puede utilizar para regular a la baja oncogenes como MYC y para activar
genes supresores de tumores como PTEN. CRISPR/Cas9 también se puede usar para
eliminar o eliminar conjuntamente CXCR7 y CXCR4, dos receptores que se han relacionado
con el desarrollo de TNBC. Otros objetivos potenciales para CRISPR/Cas9 en el tratamiento
del cáncer de mama incluyen MASTL, que regula la proteína fosfatasa 2A (PP2A) y se ha
relacionado con la progresión del cáncer, y miARN como miR-23b y miR-27b, que tienen
potencial oncogénico. CRISPR/Cas9 también se ha utilizado para atacar los genes CDK11 y
CDH1, lo que da como resultado la detención del ciclo celular y un aumento de la apoptosis
tardía. Si bien CRISPR/Cas9 se ha mostrado prometedor en el tratamiento del cáncer de
mama, se necesita más investigación para comprender completamente su potencial y
abordar cualquier posible limitación o desafío.
Se necesita más investigación para determinar el potencial de estos y otros
biomarcadores como marcadores predictivos de la respuesta a las terapias contra el cáncer
de mama. En general, la investigación continua sobre los mecanismos moleculares del cáncer
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de mama y el desarrollo de terapias dirigidas y terapias combinadas pueden mejorar los
resultados del tratamiento en pacientes con cáncer de mama en el futuro.
Abreviaturas
miARN: micro ARN.
Información administrativa
Archivos Adicionales
Ninguno declarado por los autores.
Agradecimientos
Los autores agradecen a la Facultad de Farmacia, Universidad de Rangsit, Tailandia, y a la División Nacional de Polí-
ticas de Medicamentos, Administración de Alimentos y Medicamentos de Tailandia, Ministerio de Salud Pública,
Nonthaburi, Tailandia , por las bases de datos y las instalaciones de apoyo.
Contribuciones de los autores
Nalinee Pradubyat: conceptualización, validación, visualización, metodología, administración de proyecto, escritura:
revisión y edición.
Jutatip Laoharuangchaiyot: conceptualización, curación de datos, análisis formal, adquisición de fondos, investiga-
ción, recursos, software.
Todos los autores leyeron y aprobaron la versión final del manuscrito.
Fondos
Esta investigación fue financiada por la Universidad de Rangsit, Tailandia.
Disponibilidad de datos y materiales
Existe la disponibilidad de datos bajo solicitud al autor de correspondencia. No se reportan otros materiales.
Declaraciones
Aprobación del comité de ética
No aplica a estudios de revisión.
Nota del Editor
La Revista Oncología Ecu
permanece neutral con res-
pecto a los reclamos juris-
diccionales en mapas publi-
cados y afiliaciones institu-
cionales.
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Consentimiento para publicación
No aplica para estudios que no publican imágenes explícitas como tomografías, resonancias, imágenes de exáme-
nes físicos.
Conflictos de interés
Los autores declaran que ellos no tienen ningún conflicto de competencia o interés.
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ONCOLOGIA (ECUADOR)
Revisión Narrativa
DOI: 10.33821/666
Cáncer de mama | Cáncer
Oncología (Ecuador) 2023:33(1) 19 |
