roe-solca.ec REVISIÓN NARRATIVA
Oncología (Ecuador). 2023:33(1) 18|
El reto de aplicación de la terapia con
linfocitos T modificados por ingenería
genetica al tratamiento de tumores de
órgano sólido: Una mirada transversal al
panorama de ensayos clínicos (2003-2022)
The challenge of applying genetically engineered T
lymphocyte therapy to the treatment of solid organ
tumors: a cross-sectional look at the clinical trial
landscape (2003-2022)
Irene Solana López
1
* David Gutiérrez Abad
1
, Ana Manuela Martín Fernández de Soignie
1
, Nadia Sánchez Baños
1
, Carlos de Zea Luque
1
, Fátima Escalona Martín
1
, Carmen Pantín
González
1
, Elia Martínez Moreno
1
, Beatriz Losada Vila
1
, Diego Malón Giménez
1
Ignacio
Juez Martel
1
, Laura Rodríguez Lajusticia
1
, Julia Calzas Rodríguez
1
, Juan Antonio Guerra
Martínez.
1
1. Servicio de Oncología Médica, Hospital Universitario de Fuenlabrada, Madrid, España.
Resumen
La terapia con linfocitos T modificados genéticamente se basa en la inducción de la expresión
de receptores quiméricos CAR o TCR en la membrana de los linfocitos T extraídos del suero
del paciente. Estos receptores están diseñados para el reconocimiento específico de antíge-
nos tumorales. En hematología, la FDA aprobó en el 2017 la primera terapia con linfocitos T-
CAR. En el caso de los tumores de órgano sólido, se han probado numerosos fármacos en
ensayos clínicos sin resultados concluyentes. Este articulo consiste en una revisión al pano-
rama de los ensayos clínicos con T-CAR/T-TCR para el tratamiento de tumores de órgano
sólido para analizar dónde se encuentra actualmente esta terapia en su desarrollo, sus límites
y desafíos, y si existen aspectos teóricos, prácticos y fundamentos preclínicos destinados a
superarlos. Se encontraron 297 ensayos publicados desde 2003 en ClinicalTrials.gov de NIH,
desarrollados en 15 países, principalmente China (51.9%) y EE. UU. (39.4%). El receptor CAR
fue utilizado en 84.8% y TCR en 15.2%. Solo el 2.7% estaba en la fase 2 o 2/3, solo el 14.5% se
reportó como completado o terminado, y solo el 3.4% tenía resultados publicados. Estos da-
tos respaldan la conclusión de que el fortalecimiento de la fase preclínica es necesario antes
*Correspondencia:
irene.solana@salud.madrid.org
Cam. del Molino, 2, 28942 Fuenla-
brada, Madrid, España. Teléfono
[34] 916006000
Conflictos de interés: Los
autores declaran no tener
conflictos de interés.
Recibido: Noviembre 21, 2022
Aceptado: Febrero 14, 2023
Publicado: Abril 4, 2023
Editor: Dra. Lorena Sandoya
Membrete bibliográfico:
Solana I. El reto de aplicación de la
terapia con linfocitos T modifica-
dos por ingenería genetica al trata-
miento de tumores de órgano só-
lido: Una mirada transversal al pa-
norama de ensayos clínicos (2003-
2022) Revista Oncología (Ecuador)
2023;33(1):18-30.
ISSN: 2661-6653
DOI: https://doi.org/10.33821/640
SOCIEDAD DE LUCHA CONTRA EL
CÁNCER-ECUADOR.
Copyright 2023, Irene Solana
López. Este artículo es distribuido
bajo los términos de Creative
Commons Attribution License BY-
NC-SA 4.0, el cual permite el uso y
redistribución, citando la fuente
original y el autor.
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de lograr un enfoque exitoso utilizando la terapia T-CAR/T-TCR para el tratamiento de tumo-
res de órgano sólido.
Palabras clave:
DeCS: Inmunoterapia Adoptiva; Receptores, Antígeno, Célula T, alfa-beta; inmunoterapia; On-
cología medica; Ensayos controlados aleatorios como tema.
DOI : 10.33821/640
Abstract
Genetically engineered T-lymphocyte therapy is based on the induction of the expression of
chimeric CAR or TCR receptors on the membrane of T-lymphocytes extracted from the pa-
tient's body. These receptors are designed for specific recognition of tumor antigens. In he-
matology, the FDA approved 2017 as the first therapy with T-CAR lymphocytes. In the case of
solid organ tumors, numerous drugs have been tested in clinical trials without conclusive re-
sults. We have therefore conducted a review of the landscape of clinical trials with T-CAR/T-
TCR for the treatment of solid organ tumors to analyze where this therapy is currently in its
development, its limits, and challenges, and whether there are theoretical or preclinical foun-
dations aimed at overcoming them. We found 297 trials published since 2003 in NIH's Clini-
calTrials.gov, developed in 15 countries, mainly China (51.9%) and the USA (39.4%). The CAR
receiver was used in 84.8% and TCR in 15.2%. Only 2.7% were in phase 2 or 2/3, only 14.5%
were reported as completed or finished, and only 3.4% had published results. These data sup-
port the conclusion that preclinical phase strengthening is necessary before achieving a suc-
cessful approach using T-CAR/T-TCR therapy for treating solid organ tumors.
Introducción
La terapia con linfocitos T modificados genéticamente consiste en extraer linfocitos T CD8
del paciente para transformarlos in vitro y dirigir su capacidad citotóxica, concretamente con-
tra las células tumorales. En el laboratorio se induce la expresión de un receptor quimérico T-
CAR o T-TCR en la membrana plasmática del linfocito. Estos receptores están diseñados para
el reconocimiento específico de un antígeno tumoral, por lo que esta terapia se engloba tanto
dentro de la inmunoterapia como de las terapias celulares dirigidas. Mientras que el receptor
quimérico CAR reconoce antígenos de membrana situados en la superficie de la célula tumo-
ral, el receptor quimérico TCR lo hace a través del complejo primario de histocompatibilidad
tipo 1 (MHC-I) de tal forma que reconoce antígenos citoplasmáticos que han sido previamente
procesados por el sistema de retículo endoplásmico intracelular lisosomal [1, 2].
La terapia con linfocitos T CAR es ampliamente conocida por sus buenos resultados en
el tratamiento de tumores hematológicos. Sin embargo, se han diseñado estrategias para tra-
tar tumores de órgano sólido que emplean linfocitos CAR-T y linfocitos TCR-T [2].
Los receptores quiméricos se componen de tres dominios: un fragmento variable extra-
celular de cadena única (scFv) (responsable del reconocimiento del antígeno), un entorno
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transmembrana (que cumple funciones de anclaje a la membrana de las células T y transduc-
ción de señales) y una porción intracelular que consiste principalmente en un subdominio ti-
rosina-quinasa conocido como ITAM (motivo de activación basado en tirosina inmunorrecep-
tor), responsable de la transducción de la cascada de señalización. Según la complejidad del
dominio intracelular, se distinguen cuatro generaciones de receptores quiméricos según se
añadan al subdominio ITAM (primera generación) uno o dos subdominios coestimuladores
(segundo y tercero) y sistemas de liberación de sustancias como citocinas o anticuerpos
(cuarta generación) [3].
Los linfocitos T activados inducen la secreción de citocinas, inician su proliferación e ini-
cian mecanismos de citotoxicidad (secreción de granzima y perforina e inducción de apopto-
sis por vía Fas/Fas-L o TNF/TNF-R) y quimiotaxis. Además, se activan otras células del sis-
tema inmunitario, como los linfocitos T CD4, los macrófagos o las células asesinas naturales
[4].
En el tratamiento de tumores hematológicos, la FDA ha aprobado terapias con linfocitos
CAR T desde 2017. En tumores de órgano sólido, se han utilizado numerosos fármacos en las
primeras fases de ensayos clínicos sin éxito hasta la fecha [5]. Sin embargo, nuevos ensayos
clínicos continúan intentando aplicar esta terapia celular con enorme potencial al campo de
la oncología. Surge entonces la interrogante de en qué punto se encuentra esta terapia en el
momento actual respecto al tratamiento de los tumores de órgano sólido, cuáles son sus
límites y desafíos y si existen fundamentos teóricos o preclínicos postulados destinados a
superarlos.
Materiales y métodos
Se seleccionaron ensayos clínicos sobre el uso de T-CAR/T-TCR para el tratamiento de tumo-
res de órgano sólido registrados en ClinicalTrials.gov de los NIH (CTgov, Bethesda, MD, EE.
UU.). El primer ensayo identificado para esta indicación data de 2003. Los datos se recopilaron
hasta abril de 2022. Se recopiló información sobre el país donde se desarrolló la prueba, el
receptor que utilizó el objetivo antigénico, el órgano involucrado, la fase del ensayo y el estado.
y resultados de ensayos clínicos. El análisis descriptivo se realizó mediante el programa IBM-
SPSS versión 25.0.
Resultados
Se identificaron un total de 297 ensayos distribuidos en 15 países (Figura 1). De ellos, los
porcentajes más significativos se dieron en China (154 ensayos clínicos, 51.9%) y Estados
Unidos (117; 39.4%). Se encontraron tres ensayos clínicos (1%) con participación de múltiples
países. El primer ensayo clínico registrado con la aplicación de T-CAR/T-TCR en un órgano
sólido data de 2003. Sin embargo, la mayoría de los ensayos clínicos (92.3%) se escribieron
entre 2015 y 2022. El año con mayor número de estudios inscritos fue 2020 (52; 17.5%). En
total se realizaron 92,6% (275) en población adulta, 18 (6.1%) en pediatría y 1.3% (4) en ambas
poblaciones (Figura 2).
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Del total de 297 ensayos clínicos, 252 (84.8%) utilizaron el receptor CAR, mientras que 45
(15.2%) utilizaron el receptor TCR (Figura 1). Se identificaron un total de 69 dianas antigénicas
diferentes, siendo las más frecuentes la mesotelina (10.8 %), GPC3 (7.4 %), EGFR (6.4 %), GD2
(6.4 %), HER2 (5.7 %), varias dianas (5.1 %), B7H3 (3.7%) y CEA (3.4%) (Tabla 1, figura 2). El
34,7% de los ensayos clínicos (103) se diseñaron para incluir múltiples órganos con la misma
diana antigénica. El resto de ensayos clínicos fueron órgano-específicos, destacando por or-
den de frecuencia: SNC (49, 16.5%), hígado (30, 10.1%), pulmón (17, 5.7%), páncreas 12 (4%)
y colorrectal 12 (4 %) (Cuadro 2, Figura 2).
Figura 1. Mapa de distribución por países de ensayos clínicos con T-CAR/T-TCR para órgano sólido.
En cuanto a la fase del ensayo clínico, 31 (10.4%) fueron fase 1 temprana, 176 (59.3%) fase 1,
68 (22.9%) fase 1-2, 7 (2.4%) fase 2 y 1 (0.3%) fase 3. En 13 estudios (4.4%), esta clasificación
no fue aplicable; la mayoría eran estudios destinados a encontrar nuevas dianas antigénicas
(Figura 1).
En cuanto al estado de los ensayos clínicos, el 49.5% (147) figuraban como "reclutando".
Veinte (6.7%) estaban activos, pero no estaban reclutando, 19 (6.4%) aún necesitaban reclutar
y 1 (0.3%) se inscribió por invitación. De 50 (16.8%), el estado actual aún requiere ser descu-
bierto. Cuatro (1,3 %) figuraron como “suspendidos” y 13 (4.4 %) como “retirados”. Solo 24
(8.1%) aparecían como completados y 19 (6,4%) como terminados. De ellos, solo 10 (3.4%)
habían publicado sus resultados (Figura 1).
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Figura 2 . Población, órganos y dianas moleculares de los ensayos clínicos
Tabla 2. Órganos diana en ensayos de inmunoterapia celular adoptiva
Órgano
Frecuencia
%
Órgano
Frecuencia
%
multiórgano
103
34.7%
genitales femeninos
6
2.0%
Sistema nervioso
central
49
16.5%
mesotelioma
5
1.7%
Hígado
30
10.1%
Riñón
4
1.3%
Pulmón
17
5.7%
Estómago
4
1.3%
Páncreas
12
4.0%
Pelo
4
1.3%
colorrectal
12
4.0%
Tiroides
2
0.7%
Sarcoma
9
3.0%
cuello uterino
2
0.7%
Ovario
8
2.7%
Vulva
1
0.3%
Próstata
7
2.4%
colangiocarcinoma
1
0.3%
Cabeza y cuello
7
2.4%
Esófago
1
0.3%
Madre
6
2.0%
Vejiga
1
0.3%
Digestivo (varios
órganos)
6
2.0%
Total 297, 100%
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Discusión
Los linfocitos T modificados genéticamente constituyen un avance irrefutable en el campo de
la biotecnología, cuyo desarrollo, iniciado en la última década del siglo XX, se ha potenciado
en el siglo XXI. Tras los buenos resultados en hematología, la terapia con linfocitos T
modificados por ingeniería genética se ha posicionado como una herramienta de verdadero
potencial.
Actualmente, hay seis medicamentos aprobados por la FDA para el tratamiento de
tumores hematológicos: tisagenlecleucel (Kymriah®), axicabtagene ciloleucel (Yescarta®),
brexucabtagene autoleucel (Tecartus®), isocabtagene maraleucel (Breyanzi®), idecabtagene
vicleucel (Abecma®), y ciltacabtagene autoleucel (CarvyktiTM) [ 5 ] (Tabla 3 ).
En el campo de los tumores de órgano sólido, sin embargo, aún no se ha encontrado la
clave para hacer de esta terapia un enfoque eficaz y seguro, y no hay medicamentos
aprobados para esta indicación. Como muestran los resultados de este trabajo, hasta la fecha
se han puesto en marcha al menos 297 ensayos clínicos. Sin embargo, en el motor de
búsqueda utilizado, NIH's ClinicalTrials.gov, solo se publican los resultados de los diez
ensayos enumerados en la Tabla 4. Los resultados de otros ensayos pueden haber sido
publicados en otros medios. Asimismo, no todos los ensayos clínicos disponibles han sido
publicados en esta plataforma.
Tabla 3. Medicamentos aprobados por la FDA para el tratamiento de tumores hematológicos .
Año
Tipo de
receptor
Nombre
Patología
2017
T-COCHE
CD19
Tisagenlecleucel
(Kymriah®)
Leucemia linfocítica aguda refractaria > 25
años, linfoma difuso de células B grandes
refractario, linfoma folicular después de al
menos 2 líneas de tratamiento.
2017
T-COCHE
CD19
axicabtagén ciloleucel
(Yescarta®)
Linfoma difuso de células B grandes
(DLBCL)
Linfoma primario de células B del
mediastino
Linfoma de células B de alto grado
DCLB resultante de un linfoma folicular
Linfoma folicular después de al menos 2
líneas de tratamiento
2020
T-COCHE
CD19
brexucabtagene autoleucel
(Tecartus®)
Linfoma de células del manto después de al
menos 2 líneas de tratamiento
2020
T-COCHE
CD19
isocabtageno maraleucel
(Breyanzi®)
Linfoma de células B grandes en adultos,
después de al menos 2 líneas de
tratamiento
2020
T-COCHE
BCMA
idecabtageno vicleucel
(Abecma®)
Mieloma múltiple, tras al menos 4 líneas de
tratamiento
2022
T-COCHE
BCMA
ciltacabtagene autoleucel
(CarvyktiTM)
Mieloma múltiple, tras al menos 4 líneas de
tratamiento
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Tabla 4. Resumen de las características de los ensayos clínicos cuyos resultados han sido
publicados en ClinicalTrials.gov de los NIH.
Registro
NCT
Año
País
Fase
Receptor y diana
antigénica
Patología
2280811
2014
EEUU
1-2
T-TCR anti-E6
Tumores relacionados con el
VPH
2588612
2015
EEUU
1
T-TCR anti-NY-ESO-1
Cáncer de pulmón
3937791
2019
EEUU
2
T-TCR anti-E7
Tumores genitales femeninos
relacionados con el VPH
4015336
2019
EEUU
2
T-TCR anti-E7
Tumores de cabeza y cuello
relacionados con el VPH
924287
2009
EEUU
1-2
anti-HER2 T-CAR
Tumores multiorgánicos,
HER2+
1460901
2011
EEUU
1
T-CAR antiGD2
Tumores del SNC en la
población pediátrica
2761915
2016
Reino
Unido
1
T-CAR antiGD2
tumores del SNC
1454596
2011
EEUU
1-2
CAR-T anti-EGFRvIII
tumores del SNC
2664363
2016
EEUU
1
CAR-T anti-EGFRvIII
tumores del SNC
3330834
2017
China
1
T-CAR anti PDL1
tumores pulmonares
En el año 2017, Lim W. et al. establecieron la base teórica de por qué es un desafío aplicar
linfocitos T genéticamente modificados para tratar tumores de órgano sólido. Estos autores
señalan cinco puntos problemáticos en el proceso de acción in vivo de la terapia T-CAR/T-
TCR que deben tenerse en cuenta en la fase preclínica del diseño del fármaco si se quiere
lograr el tratamiento adecuado [6], desde el transporte del Linfocito T al lecho tumoral, su
migración a través del parénquima neoplásico, supervivencia en el microambiente tumoral,
especificidad en el reconocimiento, persistencia y proliferación y control de la actividad
tumoral [7].
Si bien el transporte no es un problema para el tratamiento de neoplasias malignas
hematológicas, en el caso de tumores sólidos, la célula T modificada debe poder extravasarse
a través del endotelio tumoral neovascular y el parénquima fibroso. Sin embargo, algunos
tumores desarrollan mecanismos de supresión de señales de citoquinas que contribuyen a la
quimiotaxis de linfocitos [8].
Para mejorar el transporte, se ha estudiado en fase preclínica la inducción de la expresión
de moléculas de adhesión en linfocitos T específicas para el reconocimiento de proteínas
selectivas del endotelio vascular tumoral. Ejemplos de ello son la inducción de la molécula de
adhesión CD6 cuyo ligando es ALCAM, una proteína que se expresa en el endotelio vascular
tumoral originado por glioblastomas, o la inducción de la expresión de CCR2, que ha
demostrado aumentar los anti-GD2 (tratamiento de glioblastomas) y anti-mesotelina
(tratamiento del mesotelioma) CAR T-CAR T-migración de linfocitos [9, 10].
El entorno adverso de citocinas y la regulación a través del punto de control pueden
desencadenar anergia y apoptosis de los linfocitos. Además, el tumor compite con los
linfocitos T por los suministros metabólicos. Por lo tanto, lograr la supervivencia de los
linfocitos T en el microambiente tumoral es otro desafío importante. En la literatura se postula
dotar a los linfocitos T modificados de la capacidad de remodelar el microambiente a través
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del sistema synNotch (estas células dotadas de la capacidad de producir citocinas se
conocen como "TRUCKs": células T redirigidas para Universal Cytokine Killing) fusionando
receptores para señales supresoras con dominios intracelulares estimulantes en el linfocito
modificado o combinando la terapia T-CAR/T-TCR con inhibidores de puntos de control [8].
En cuanto a la proliferación, la respuesta proliferativa efectiva es el mejor predictor de la
eficacia clínica. Sin la adición de dominios coestimuladores en la porción intracelular del
receptor, no se observa proliferación, persistencia o eficacia clínica de células T, ni in vitro ni
in vivo. Además, los genes se pueden transferir para alargar los telómeros, introducir
mecanismos de modulación del agotamiento de las células T (como la eliminación de la
expresión de PD1) o impulsar el metabolismo de los linfocitos [8].
La identificación de antígenos tumorales efectivos que simultáneamente tengan
suficiente poder discriminatorio entre el propio tejido y el tejido tumoral es uno de los desafíos
de diseño significativos de la terapia con linfocitos T. Hasta la fecha, se han informado
toxicidades en varios ensayos clínicos. Los efectos graves se derivan de la expresión en los
tejidos del huésped de antígenos similares a los expresados en el tumor, de modo que se
produce una reacción cruzada idéntica a la enfermedad de injerto contra huésped. Además,
muchos antígenos de tejidos tumorales particulares se expresan heterogéneamente solo en
una subpoblación de células tumorales. Este sería el caso del antígeno EGFR-viii que se
encuentra en el glioblastoma [4].
De los ensayos clínicos analizados en este estudio, el ensayo NCT03330834 (2017,
China, T-CAR anti-PDL1 para el tratamiento del cáncer de pulmón) tuvo que finalizarse debido
a una toxicidad grave después de reclutar al primer y único paciente. La toxicidad fue un
síndrome de liberación de citocinas que desencadenó una neumonitis intersticial de grado 4
y requirió ingreso en la UCI. El ensayo NCT02664363 (2016, EE. UU., HRCT anti-EGFRvIII para
tumores del SNC) reclutó a tres pacientes antes de finalizar debido a la falta de financiación;
dos desarrollaron psicosis de grado 3 y toxicidad muscular de grado 3. Sin embargo, esta
toxicidad no se registró en el ensayo clínico NCT01454596 para la misma diana, donde el
único efecto adverso profundo relacionado con el tratamiento informado fue un caso de
hipoxia.
Los resultados del ensayo NCT02761915 (2016, Reino Unido, T-CAR anti-GD2 para el
tratamiento del neuroblastoma en la población pediátrica) fueron publicados por Straathof, K.
et al. (2020), concluyeron que el ensayo había transcurrido sin fenómenos de toxicidad
cruzada. Sin embargo, aún es necesario obtener los resultados de respuesta clínica deseados
[11]. Sin embargo, se documentaron tres muertes en el ensayo clínico NCT01460901 (2011,
EE. UU.) para la misma molécula, y no se especifica la causa.
El ensayo NCT00924287 (2009, EE. UU., T-CAR anti-HER2, multiorgánico) tuvo que ser
finalizado debido a la muerte del primer paciente reclutado por fallo multiorgánico en el
contexto de un síndrome de liberación de citoquinas. En el ensayo NCT02588612 (2015, EE.
UU., T-TCR NY-ESO-1, pulmón) 4, los cinco pacientes incluidos sufrieron efectos adversos
graves, incluido el síndrome de liberación de citocinas y neumonitis, encefalopatía,
hemorragia intracraneal y dificultad respiratoria. Por último, en el ensayo NCT02280811
(2014, EE. UU., T-TCR anti-E6 para el tratamiento de tumores relacionados con el VPH), se
registraron hemorragias alveolares, neutropenia febril e infecciones entre los efectos
adversos de grado 3 o superior.
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Otros ensayos clínicos no figuran en el motor de búsqueda ClinicalTrials.gov de los NIH,
pero también han informado toxicidades graves en la literatura. Un ejemplo es el ensayo T-
CAR anti-CAIX (anhidrasa carbónica IX) para el carcinoma renal, que causó toxicidad hepática
en 4/8 de los pacientes inscritos debido a la expresión basal de CAIX en el epitelio de los
conductos biliares [12].
Asimismo, se han publicado casos de toxicidad grave relacionados con la terapia T-CAR;
por ejemplo, en el tratamiento con T-CAR anti-CEACAM5, un paciente sufrió neumonitis
secundaria a una reacción cruzada con una proteína similar expresada en el epitelio pulmonar
[13]. Además, debido a la reacción cruzada contra el epitelio pulmonar, la terapia CAR T anti-
HER2 aplicada en el tratamiento de un paciente con cáncer colorrectal causó neumonitis
aguda que finalizó en exitus [14].
Entre las estrategias para mejorar el reconocimiento específico del antígeno tumoral se
encuentran los circuitos "and-gate" (una combinación particular de dos o más antígenos para
activar el linfocito), "not-gate" (variedad en un mismo linfocito de un CAR activador a un
antígeno ("antígeno asesino") con un CAR inhibidor (iCAR) para un segundo antígeno
("antígeno dominante"), "or-gate" (dos dominios de reconocimiento de antígeno
independientes) y estrategias de densidad/afinidad (es decir, que el linfocito solo se activa
cuando se enfrenta a tejidos con una alta densidad del antígeno diana) [1, 2, 6].
Finalmente, el quinto y último reto consiste en el control del linfocito T una vez
administrado. Existen numerosos casos informados de efectos adversos graves secundarios
a la terapia CAR-T/TCR-T, algunos de los cuales son fatales, lo que indica el enorme potencial
de acción de los linfocitos T una vez activados [3]. Además, el microambiente tumoral adverso
hace que para lograr una respuesta clínica en el tratamiento de tumores de órgano sólido sea
necesario diseñar linfocitos T potentes, lo que aumenta el riesgo de toxicidad [6]. El problema
es que una vez que se infunde el linfocito T modificado al paciente, este funciona de forma
autónoma, por lo que es fundamental proporcionar el linfocito en la fase de diseño de los
sistemas de control [3]. Un ejemplo de esto son los interruptores de apoptosis (como iCasp9)
o la expresión de dominios extracelulares de objetivos de anticuerpos monoclonales para que
la infusión del anticuerpo en el paciente pueda lograr la apoptosis de los linfocitos (por
ejemplo, EGFR y cetuximab). [6]. También hay fundamentos teóricos para las estrategias de
control de retroalimentación; por ejemplo, es teóricamente posible diseñar circuitos de
retroalimentación que respondan de forma autónoma al exceso de producción de otras
moléculas, por ejemplo, citocinas como la IL-6 [6]. Esta interleucina forma parte de la base
fisiopatológica de las reacciones adversas típicas de la terapia CAR-T, que son el síndrome de
liberación de citocinas y la encefalopatía relacionada con CAR-T [3]. Por lo tanto, un exceso
de IL-6 podría hacer que el linfocito T dotado del sistema regulador entrara en apoptosis para
evitar toxicidades graves [6].
Conclusiones
Los linfocitos T modificados por ingeniería genética constituyen una tecnología avanzada de
amplio potencial que, sin embargo, aún no ha encontrado la clave para postularse como una
terapia a considerar en la práctica clínica diaria para el tratamiento de los tumores de órgano
sólido. Los resultados de la búsqueda realizada en NIH’s ClinicalTrials.gov (297 ensayos en
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todo el mundo, 69 dianas, toxicidades importantes, escasa finalización de los mismos y
escasa publicación de resultados) sugieren que continúa siendo necesario el fortalecimiento
de la fase preclínica para dar una respuesta exitosa a los retos expuestos en este artículo. No
obstante, nos consta que más allá de los ensayos registrados en esta plataforma, se
encuentran en marcha otros ensayos a nivel mundial, cada vez con mejor diseño molecular,
cuyos resultados esperamos expectantes toda la comunidad científica.
Abreviaturas
CAR: receptor de antígeno quimérico.
Información administrativa
Archivos adicionales
Ninguno declarado por los autores.
Expresiones de gratitud
No aplicable .
Contribuciones de autor
Irene Solana López: conceptualización, validación, visualización, metodología, administración de proyectos, redac-
ción: revisión y edición.
Financiación
El investigador principal financió esta investigación.
Disponibilidad de datos y materiales.
Los datos están disponibles previa solicitud al autor correspondiente. No se reportan otros materiales.
Declaraciones
Aprobación del comité de ética
No se aplica a los estudios de revisión.
Nota del Editor
La Revista Oncología (Ecua-
dor) permanece neutral con
respecto a los reclamos ju-
risdiccionales en mapas pu-
blicados y afiliaciones insti-
tucionales.
.
ONCOLOGÍA (ECUADOR)
Revista Narrativa
DOI: 10.33821/640
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Consentimiento para publicación
No se aplica a los estudios que no publican imágenes explícitas, como tomografías computarizadas, resonancias
magnéticas o imágenes de exámenes físicos.
Conflictos de interés
El autor declara no tener conflictos de competencia o interés.
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Inmunoterapia | Cáncer
Oncología (Ecuador) 2023:33(1) 29|
Referencias
1. Zhao L, Cao YJ. Engineered T-Cell Therapy for Cancer in the Clinic . Front Immunol . 2019 Oct
11;10:2250 . doi : 10.3389/fimmu.2019.02250. PMID: 31681259; PMCID: PMC6798078.
https://doi.org/10.3389/fimmu.2019.02250
2. June CH, Sadelain M. Chimeric Antigen Receptor Therapy. N Engl J Med. 2018 Jul 5;379(1):64-73. doi :
10.1056/NEJMra1706169. PMID: 29972754; PMCID: PMC7433347.
https://doi.org/10.1056/NEJMra1706169
3. Titov A, Petukhov A, Staliarova A, Motorin D, Bulatov E, Shuvalov O, Soond SM, Piacentini M, Melino G, Zaritskey
A, Barlev NA. The biological basis and clinical symptoms of CAR-T therapy-associated toxicites . Cell Death Dis.
2018 Sep 4;9(9):897. doi : 10.1038/s41419-018-0918-x. PMID: 30181581; PMCID: PMC6123453.
https://doi.org/10.1038/s41419-018-0918-x
4. Yu S, Li A, Liu Q, Li T, Yuan X, Han X, Wu K. Chimeric antigen receptor T cells: a novel therapy for solid tumors. J
Hematol Oncol. 2017 Mar 29;10(1):78. doi : 10.1186/s13045-017-0444-9. PMID: 28356156; PMCID: PMC5372296.
https://doi.org/10.1186/s13045-017-0444-9
5. UPMC, Hillman cancer center, information for patients. FDA-Approved CAR T-cell Therapies. Available at:
https://hillman.upmc.com/mario-lemieux-center/treatment/car-t-cell-therapy/fda-approved-therapies
6. Lim WA, June CH. The Principles of Engineering Immune Cells to Treat Cancer. Cell. 2017 Feb 9;168(4):724-740.
doi : 10.1016/j.cell.2017.01.016. PMID: 28187291; PMCID: PMC5553442.
https://doi.org/10.1016/j.cell.2017.01.016
7. Knochelmann HM, Smith AS, Dwyer CJ, Wyatt MM, Mehrotra S, Paulos CM. CAR T Cells in Solid Tumors: Blue-
prints for Building Effective Therapies. Front Immunol. 2018 Jul 27;9:1740 . doi : 10.3389/fimmu.2018.01740.
PMID: 30140266; PMCID: PMC6094980.
https://doi.org/10.3389/fimmu.2018.01740
8. Brown MH, Dustin ML. Steering CAR T Cells into Solid Tumors. N Engl J Med. 2019 Jan 17;380(3):289-291. doi :
10.1056/NEJMcibr1811991. Retraction in: N Engl J Med. 2019 Mar 28;380(13):1286. PMID: 30650328.
https://doi.org/10.1056/NEJMc1902526
9. Moon EK, Carpenito C, Sun J, Wang LC, Kapoor V, Predina J, Powell DJ Jr, Riley JL, June CH, Albelda SM. Expres-
sion of a functional CCR2 receptor enhances tumor localization and tumor eradication by retargeted human T cells
expressing a mesothelin-specific chimeric antibody receptor. Clin Cancer Res. 2011 Jul 15;17(14):4719-30. doi :
10.1158/1078-0432.CCR-11-0351. Epub 2011 May 24. PMID: 21610146; PMCID: PMC3612507.
https://doi.org/10.1158/1078-0432.CCR-11-0351
10. Craddock JA, Lu A, Bear A, Pule M, Brenner MK, Rooney CM, Foster AE. Enhanced tumor trafficking of GD2 chi-
meric antigen receptor T cells by expression of the chemokine receptor CCR2b. J Immunother . 2010
Oct;33(8):780-8. doi : 10.1097/CJI.0b013e3181ee6675. PMID: 20842059; PMCID: PMC2998197.
https://doi.org/10.1097/CJI.0b013e3181ee6675
11. Straathof K, Flutter B, Wallace R, Jain N, Loka T, Depani S, Wright G, Thomas S, Cheung GW, Gileadi T, Stafford
S, Kokalaki E, Barton J, Marriott C, Rampling D, Ogunbiyi O, Akarca AU, Marafioti T, Inglott S, Gilmour K, Al-Hajj M,
Day W, McHugh K, Biassoni L, Sizer N, Barton C, Edwards D, Dragoni I, Silvester J, Dyer K, Traub S, Elson L, Brook S,
Westwood N, Robson L, Bedi A, Howe K, Barry A, Duncan C, Barone G, Pule M, Anderson J. Antitumor activity with-
out on-target off-tumor toxicity of GD2-chimeric antigen receptor T cells in patients with neuroblastoma. Sci Transl
Med. 2020 Nov 25;12(571):eabd 6169. doi : 10.1126/scitranslmed.abd 6169. PMID: 33239386.
https://doi.org/10.1126/scitranslmed.abd6169
ONCOLOGÍA (ECUADOR)
Revista Narrativa
DOI: 10.33821/640
Inmunoterapia | Cáncer
Oncología (Ecuador) 2023:33(1) 30|
12. Lamers CH, Sleijfer S, van Steenbergen S, van Elzakker P, van Krimpen B, Groot C, Vulto A, den Bakker M, Oost-
erwijk E, Debets R, Gratama JW. Treatment of metastatic renal cell carcinoma with CAIX CAR-engineered T cells:
clinical evaluation and management of on-target toxicity. Mol Ther . 2013 Apr;21(4):904-12. doi :
10.1038/mt.2013.17. Epub 2013 Feb 19. PMID: 23423337; PMCID: PMC5189272.
https://doi.org/10.1038/mt.2013.17
13. Thistlethwaite FC, Gilham DE, Guest RD, Rothwell DG, Pillai M, Burt DJ, Byatte AJ, Kirillova N, Valle JW, Sharma
SK, Chester KA, Westwood NB, Halford SER, Nabarro S, Wan S, Austin E, Hawkins RE. The clinical efficacy of first-
generation carcinoembryonic antigen (CEACAM5)-specific CAR T cells is limited by poor persistence and transient
preconditioning-dependent respiratory toxicity. Cancer Immunol Immunother . 2017 Nov;66(11):1425-1436. doi :
10.1007/s00262-017-2034-7. Epub 2017 Jun 28. PMID: 28660319; PMCID: PMC5645435.
https://doi.org/10.1007/s00262-017-2034-7
14. Morgan RA, Yang JC, Kitano M, Dudley ME, Laurencot CM, Rosenberg SA. Case report of a serious adverse
event following the administration of T cells transduced with a chimeric antigen receptor recognizing ERBB2. Mol
Ther . 2010 Apr;18(4):843-51. doi : 10.1038/mt.2010.24. Epub 2010 Feb 23. PMID: 20179677; PMCID:
PMC2862534.
https://doi.org/10.1038/mt.2010.24
